Methotrexat-Ebewe - roztwór do wstrzykiwań

Substancją czynną preparatu jest metotreksat, pochodna kwasu foliowego. Podobieństwo chemiczne powoduje, że metotreksat zastępuje kwas foliowy w reakcjach biochemicznych. Blokuje w ten sposób działanie enzymów niezbędnych do przemian metabolicznych kwasu foliowego. Ze względu na taki sposób działania metotreksat należy do grupy leków przeciwnowotworowych zwanych antymetabolitami (jest antymetabolitem kwasu foliowego). Hamując szlaki metaboliczne uniemożliwia syntezę zasad purynowych, elementów koniecznych w strukturze DNA. Konsekwencją jest zaburzenie syntezy DNA, a także RNA i białek, co prowadzi do zahamowania podziałów komórkowych i do apoptotycznej śmierci komórki. Działanie metotreksatu dotyczy szczególnie komórek szybko dzielących się, jakimi są komórki nowotworowe. Stosowany we wskazaniach onkologicznych, a także w leczeniu chorób nienowotworowych, takich jak łuszczyca czy niektóre choroby autoimmunologiczne.

Preparat jest wskazany w leczeniu:

• nowotworów złośliwych, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin lymphoma NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości;

• łuszczycy opornej na inne leczenie.

Niestety, nawet jeżeli istnieją wskazania do stosowania preparatu, nie zawsze można go stosować. Nie możesz stosować preparatu, jeżeli jesteś uczulony (wykazujesz nadwrażliwość) na którykolwiek składnik preparatu.

Nie stosować w przypadku:

• zaburzeń czynności wątroby

• poalkoholowego uszkodzenia wątroby lub innych przewlekłych chorób wątroby

• ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (mniejszych niż 100 mg/m2 powierzchni ciała)

• umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min) w przypadku stosowania średnich lub dużych dawek metotreksatu (większych niż 100 mg/m2 powierzchni ciała)

• zaburzeń czynności szpiku kostnego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterpii)

• zaburzeń czynności układu odpornościowego

• ciężkich zakażeń

• nadużywania alkoholu

• zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy.

Stosowanie preparatu jest przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią.

Niektóre choroby i inne okoliczności mogą stanowić przeciwwskazanie do stosowania lub wskazanie do zmiany dawkowania preparatu. W pewnych sytuacjach może okazać się konieczne przeprowadzenie określonych badań kontrolnych.

Leczenie może być prowadzane wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej oraz leczenia immunosupresyjnego.

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań toksycznych, które mogą prowadzić do zgonu, chory powinien być ściśle monitorowany i regularnie wykonywać zlecone badania laboratoryjne, by objawy toksyczności zostały odpowiednio wcześnie wykryte. W przypadku ich wystąpienia, należy natychmiastowo skonsultować się z lekarzem. Nie wszystkie działania niepożądane są odwracalne po odstawieniu metotreksatu.

W okresie leczenia należy kontrolować stężenie metotreksatu we krwi.

Jeżeli występuje patologiczna kumulacja płynu w jamach ciała, tj. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, wydalanie leku jest wolniejsze; o ile to możliwe, zaleca się usunięcie płynu (drenaż, punkcja) przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu.

Stosowanie metotreksatu wiąże się z ryzykiem zahamowania czynności szpiku kostnego i wystąpienia leukopenii (zmniejszenie liczby krwinek białych [leukocytów]), neutropenii (zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych [neutrofilów]), pancytopenii, małopłytkowości (zmniejszenie liczby płytek krwi [trombocytów]) i niedokrwistości (aplastycznej, megaloblastycznej). Jeżeli wystąpią objawy, takie jak ból gardła, gorączka, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa lub w obrębie skóry, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Objawy mogą świadczyć o wystąpieniu zagrażających życiu zaburzeń hematologicznych.

Szczególną uwagę należy zwrócić na wszelkie objawy toksycznego działania leku na wątrobę; szczególnie po długotrwałym stosowaniu metotreksat może powodować ostre zapalenie wątroby oraz zwłóknienie i marskość wątroby. Wczesne wykrycie działań toksycznych pozwoli zminimalizować ich skutki. Ze względu na ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu, nie należy stosować równolegle innych leków o działaniu toksycznym na wątrobę i unikać spożywania alkoholu.

Metotreksat może spowodować uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby (WZW) typu B lub typu C, w tym zaostrzenia mogące prowadzić do zgonu. Niekiedy do zaostrzenia WZW może dojść już po odstawieniu metotreksatu.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku zakażeń przewlekłych, takich jak półpasiec lub gruźlica, ponieważ choroba może ulec aktywacji.

U chorych z cukrzycą insulinozależną stosowanie metotreksatu może być związane z wystąpieniem marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych; należy zachować szczególną ostrożność.

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki. U chorych z zaburzeniami czynności nerek wydalanie metotreksatu jest wolniejsze i zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Szczególną ostrożność należy zachować u chorych w podeszłym wieku i innych chorych z zaburzeniami czynności nerek. Konieczne może być dostosowanie dawkowania. W przypadku występowania czynników ryzyka (niewydolność nerek, w tym łagodna) nie zaleca się równoległego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Metotreksat może powodować pogorszenie czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi) i wystąpienie ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zapobiegawczo podawane są duże ilości płynów oraz leczenie wpływające na alkalizację moczu. Zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi skutkiem odwodnienia (np. po biegunce czy wymiotach) może nasilić jego działania toksyczne. W takim wypadku stosowanie metotreksatu powinno zostać przerwane do czasu ustąpienia objawów.

Metotreksat może działać toksycznie na układ pokarmowy. Jednym z pierwszych objawów jest zwykle wrzodziejące zapalenie jamy ustnej; mogą także wystąpić biegunki, krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu, objawy których pojawienie się jest wskazaniem do przerwania leczenia. Kontynuowanie leczenia może doprowadzić do krwotocznego zapalenia jelit, perforacji jelit i zgonu.

Metotreksat ma działanie immunosupresyjne. W okresie leczenia mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc.

W okresie leczenia nie należy przyjmować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Ze względu na obniżoną odporność chorego, szczepionki te mogą spowodować ciężkie zakażenia, a nawet zgon. Inne szczepienia mogą okazać się nieskuteczne.

Metotreksat może wpływać na wyniki badań immunologicznych.

U chorych z zaburzeniami czynności płuc, należy zachować szczególną ostrożność. Wywołane metotreksatem powikłania płucne (wysięk, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie płuc z objawami takimi, jak kaszel, w tym suchy, gorączka, złe samopoczucie, duszność, ból w klatce piersiowej, niedotlenienie i nacieki widoczne w RTG płuc) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej mogą stanowić zagrożenie i prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki oraz ziarniniaki. W przypadku podejrzenia takich powikłań leczenie metotreksatem powinno zostać przerwane i konieczne jest wykonanie dalszych badań diagnostycznych. Powikłania płucne mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, mogą być nieodwracalne i mogą wystąpić nawet po zastosowaniu małej dawki metotreksatu (7,5 mg na tydzień).

Stosowanie metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawienia pęcherzykowego; może to być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych. W razie wystąpienia duszności, kaszlu i krwioplucia, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Stosowanie metotreksatu może być związane z wystąpieniem ciężkich, w tym zakończonych zgonem, reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa i Johnsona oraz martwica toksyczna rozpływna naskórka.

W okresie stosowania metotreksatu pod wpływem światła słonecznego i UV skórne zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu.

Stosowanie metotreksatu może przyczynić się do nawrotu zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne.

Szczególną ostrożność należy zachować u chorych z zakażeniami. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u chorych z zespołem niedoboru odporności.

W okresie stosowania metotreksatu może dojść do rozwoju chłoniaka. W takim wypadku, konieczne jest przerwanie stosowania preparatu, co w niektórych przypadkach wystarcza do samoistnej regresji chłoniaka. Jeżeli samoistna regresja nie wystąpi, konieczne będzie wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Dożylne podanie metotreksatu może powodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, które mogą prowadzić do zgonu.

Doustnie przyjmowany metotreksat może być związany z wystąpieniem przewlekłej leukoencefalopatii. Metotreksat przyjmowany w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi może być związany z wystąpieniem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, która może prowadzić do zgonu. Wszelkie nowe objawy neurologiczne lub nasilenie wcześniej istniejących objawów neurologicznych należy niezwłocznie skonsultować z lekarzem.

Wykazano, że napromienianie czaszki oraz dokanałowe podanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym, chory powinien być ściśle monitorowany pod kątem toksycznego działania metotreksatu na układ nerwowy (uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia).

Neurologiczne działania niepożądane po dokanałowym podaniu metotreksatu mogą mieć różne nasilenie i mogą być ciężkie (ból głowy, śpiączka, porażenie, zdarzenia podobne do udaru).

Leczenie z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu może powodować przemijający ostry zespół neurologiczny (zaburzenia zachowania, zaburzenia czuciowo-ruchowe, przemijająca utrata wzroku, nieprawidłowe odruchy).

Niedobór kwasu foliowego może zwiększać toksyczność metotreksatu.

Leczenie metotreksatem może spowodować zaburzenia płodności zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, które zwykle ustępują po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni leczeni metotreksatem nie powinni starać się o poczęcie dziecka w okresie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni, którzy w przyszłości zamierzają zostać ojcami, powinni skonsultować się z lekarzem w sprawie możliwości zebrania i przechowywania nasienia pobranego przed rozpoczęciem leczenia.

Przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić, że kobieta nie jest w ciąży.

Osoby w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) powinny skonsultować się z lekarzem w sprawie stosowania skutecznej metody zapobiegania ciąży w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Stosowanie leków mielosupresyjnych w leczeniu chorób nowotworowych oraz napromienianie obejmujące szpik kostny nasila hamowanie czynności szpiku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu i kontrolować czynność układu krwiotwórczego. Podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku.

U chorych z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony).

W okresie stosowania preparatu może wystąpić zespół rozpadu guza, zwłaszcza u chorych z guzami szybkorosnącymi; należy zachować ostrożność i wdrożyć właściwą profilaktykę oraz monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi.

Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu oraz w trakcie leczenia (z częstotliwością zaleconą przez lekarza) konieczna jest odpowiednia diagnostyka:

• pełna morfologia krwi

• oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny

• oznaczenie stężenia albuminy w surowicy

• badanie czynności nerek z oznaczeniem klirensu kreatyniny

• serologiczna diagnostyka WZW typu A, B i C

• wykluczenie gruźlicy

• RTG klatki piersiowej

• badanie czynności płuc (u chorych z podejrzeniem choroby płuc).

W okresie leczenia należy regularnie kontrolować stężenie metotreksatu we krwi, co pozwoli zmniejszyć ryzyko jego działań toksycznych. Zwiększenie stężenia metotreksatu może powodować działania toksyczne, które mogą być nieodwracalne.

Szczególnie stan chorych z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po leczeniu cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek powinien być ściśle monitorowany, ze względu na ryzyko zwiększonego stężenia (w tym opóźnienia wydalania) metotreksatu.

Po stosowaniu metotreksatu w dużej dawce, w celu zapobiegania ciężkim działaniom toksycznym, prowadzi się leczenie ochronne (ratunkowe) folinianem wapnia. Leczenie ochronne powinno być rozpoczęte w ciągu 42–48 godzin po podaniu metotreksatu.

Utrzymująca się zwiększona aktywność enzymów wątrobowych może świadczyć o toksycznym działaniu metotreksatu na wątrobę i może wymagać zmniejszenia stosowanej dawki lub przerwania leczenia. Jednakże, zmiany morfologiczne w wątrobie (włóknienie, marskość) mogą rozwinąć się nawet wtedy, gdy aktywność enzymów wątrobowych jest prawidłowa. W razie konieczności, lekarz zaleci dodatkowe metody diagnostyczne pozwalające ocenić stan wątroby.

Kontrola stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3. dniu stosowania metotreksatu pozwala na wczesne wykrycie możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu. Jeżeli stężenie kreatyniny jest zwiększone, dawka metotreksatu powinna zostać zmniejszona.

Nie należy stosować średnich ani dużych dawek metotreksatu, jeżeli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 60 ml/min. Nie należy rozpoczynać stosowania metotreksatu, jeżeli pH moczu jest mniejsze niż 7,0; należy kontrolować odczyn pH moczu przez co najmniej 24 godziny od rozpoczęcia stosowania metotreksatu. Aby zapobiegać rozwojowi niewydolności nerek, należy dożylnie podawać wystarczające ilości płynów oraz zapewnić alkalizację moczu (pH 7 lub większe). Nie należy rozpoczynać stosowania metotreksatu w żadnej dawce, jeżeli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min. W przypadku granicznej czynności nerek, konieczna jest ścisła kontrola chorego, zwłaszcza gdy z metotreksatem stosowane są inne leki mogące wpływać na czynność nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ).

Stan błon śluzowych jamy ustnej i gardła powinien podlegać codziennej kontroli.

Szczególna ostrożność jest wymagana u chorych poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w złym stanie ogólnym oraz u chorych w młodym lub podeszłym wieku. Leczenie dzieci powinno przebiegać w/g schematów opracowanych dla tej grupy wiekowej. Dzieci i młodzież z ostrą białaczką, są szczególnie narażeni na ciężkie działania neurotoksyczne (napady drgawkowe, leukoencefalopatię). U chorych w podeszłym wieku należy często kontrolować, czy nie występują objawy toksyczności i stosować odpowiednie dla wieku schematy dawkowania.

Zachowanie szczególnej ostrożności i zwiększona kontrola powinna być wprowadzona na początku leczenia, po zmianie dawki metotreksatu oraz w innych sytuacjach, gdy stężenie metotreksatu może ulec zwiększeniu (np. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, stosowanie innych leków lub zmiana ich dawki, w tym NLPZ).

Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, we wskazaniach nieonkologicznych (w łuszczycy) metotreksat może być stosowany tylko w przypadku ciężkiego, przewlekłego i powodującego inwalidztwo przebiegu choroby, gdy inne metody leczenia nie są skuteczne.

Należy zwrócić uwagę, że metotreksat stosowany we wskazaniach nieonkologicznych przyjmowany jest raz na tydzień. Omyłkowe, codzienne przyjmowanie leku w dawce tygodniowej może prowadzić do zgonu.

U chorych z łuszczycą działanie toksyczne na wątrobę wiąże się z wielkością całkowitej dawki skumulowanej i może być dodatkowo zwiększone przez spożywanie alkoholu, otyłość, cukrzycę oraz podeszły wiek chorego. Przewlekła hepatotoksyczność występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu metotreksatu (co najmniej 2 lata) i po przyjęciu dawki skumulowanej większej niż 1,5 g.

Konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.

Preparat zawiera sód. Preparat może być rozcieńczany w roztworze chlorku sodu. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika należy wziąć pod uwagę podczas obliczania całkowitej zawartości sodu w dawce.

Czy ten preparat ma wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów?

Preparat może powodować działania niepożądane, w tym na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak zawroty głowy czy uczucie zmęczenia, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń/maszyn. Nasilenie tych działań może dotyczyć zwłaszcza sytuacji, gdy w okresie leczenia metotreksatem spożywany jest alkohol.

Preparat w postaci koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji lub roztworu do wstrzykiwań może być podawany domięśniowo, dożylnie we wstrzyknięciu (tzw. bolus) lub we wlewie, dokanałowo lub dotętniczo. Jeżeli masz jakiekolwiek wątpliwości dotyczące stosowania preparatu, skonsultuj się z lekarzem.

Preparat, po odpowiednim przygotowaniu i rozcieńczeniu, może być podawany tylko przez kwalifikowany personel medyczny, a leczenie może być prowadzane wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu metotreksatu. Lekarz dostosuje schemat dawkowania indywidualnie, w zależności od sytuacji klinicznej, wyników leczenia i nasilenia działań niepożądanych.

W trakcie leczenia lekarz będzie dostosowywał dawkowanie w zależności od wyników badań czynności wątroby i nerek oraz wyników badań hematologicznych (liczby krwinek białych i płytek krwi).

Duże dawki (większe niż 100 mg/dobę) podawane są zwykle we wlewie dożylnym trwającym nie dłużej niż 24 godziny. W przypadku podania dokanałowego maksymalna dawka wynosi 15 mg, a maksymalne stężenie 5 mg/ml (przed podaniem dokanałowym preparat należy rozcieńczyć). W zależności od stosowanej dawki metotreksatu lekarz może zalecić stosowanie folinianiu wapnia (leczenie osłonowe), aby chronić komórki prawidłowe przed toksycznym działaniem metotreksatu. Istnieje wiele schematów dawkowania metotreksatu. Przykładowe schematy dawkowania przedstawiono poniżej.

Białaczka: 3,3 mg/m2 powierzchni ciała, 1 raz na dobę, przez 4–6 tygodni (leczenie skojarzone); 2,5 mg/kg masy ciała co drugi tydzień; 30 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień w leczeniu podtrzymującym; schemat z zastosowaniem dużych dawek: 1–12 g/m2 powierzchni ciała, dożylnie, powtarzane co 1–3 tygodni; 20 mg/m2 powierzchni ciała, 1 raz w tygodniu (leczenie skojarzone).

Rak piersi: 40 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie w 1. dniu lub w 1. i 3. dniu lub w 1. i 8. dniu lub 3 razy w roku (leczenie skojarzone).

Nabłoniak kosmówkowy złośliwy: 15–30 mg na dobę przez 5 dni, z przerwami w leczeniu wynoszącymi 1 tydzień lub więcej.

Łuszczyca: dawka początkowa 7,5 mg 1 raz w tygodniu; należy zwrócić uwagę, że metotreksat w leczeniu łuszczycy przyjmowany jest raz na tydzień (omyłkowe, codzienne przyjmowanie leku w dawce tygodniowej może prowadzić do zgonu). Efekt leczniczy występuje w ciągu 4–6 tygodni, a stan chorego poprawia się w ciągu następnych 8–10 tygodni lub dłużej. Jeżeli po 6 tygodniach efekt leczniczy nie wystąpi i nie obserwuje się działania toksycznego, lekarz może zadecydować o stopniowym zwiększaniu dawki. Zwykle optymalna dawka wynosi 10–25 mg na tydzień.

Równoległe przyjmowanie kwasu foliowego lub folinowego (folinian wapnia) zmniejsza ryzyko toksycznego działania metotreksatu.

Należy kontrolować czynność wątroby i zwrócić szczególną uwagę na ewentualne objawy toksycznego działania na wątrobę i w razie ich wystąpienia natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Kwas acetylosalicylowy lub paracetamol nasilają ryzyko zaburzeń czynności wątroby.

W okresie ciąży nie stosuj żadnego leku bez konsultacji z lekarzem!

Bardzo ważne jest, aby przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku w okresie ciąży lub w okresie karmienia piersią skonsultować się z lekarzem i wyjaśnić ponad wszelką wątpliwość potencjalne zagrożenia i korzyści związane ze stosowaniem danego leku. Jeżeli jesteś w ciąży lub planujesz ciążę, poinformuj o tym lekarza przepisującego receptę na ten lek.

Preparat jest przeciwwskazany w ciąży i w okresie karmienia piersią.

Metotreksat u ludzi ma działanie teratogenne i może działać toksycznie na płód. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni w wieku rozrodczym nie powinni starać się o poczęcie dziecka. Osoby w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) powinny skonsultować się z lekarzem w sprawie stosowania skutecznej metody zapobiegania ciąży w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy w przypadku kobiet oraz przez co najmniej 3 miesiące w przypadku mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki metotreksatu.

Przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić, że kobieta nie jest w ciąży.

Mężczyźni leczeni metotreksatem nie powinni starać się o poczęcie dziecka w okresie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni, którzy w przyszłości zamierzają zostać ojcami, powinni skonsultować się z lekarzem w sprawie możliwości zebrania i przechowywania nasienia pobranego przed rozpoczęciem leczenia.

Leczenie metotreksatem może spowodować zaburzenia płodności zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, które zwykle ustępują po zakończeniu leczenia.

Poinformuj lekarza o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również o tych, które są wydawane bez recepty.

Podtlenek azotu nasila wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co powoduje nasilenie toksyczności (np. ciężkie, nieprzewidywalne zahamowanie czynności szpiku, ciężkie zapalenie jamy ustnej, ciężkie działania neurotoksyczne). Należy unikać równoległego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu (lekarz może zalecić osłonowo folinian wapnia).

Asparaginaza (lek stosowany w leczeniu białaczek) działa antagonistycznie w stosunku do metotreksatu.

Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu.

Koncentrat erytrocytów (stosowany u osób wymagających przetoczenia krwinek czerwonych) może powodować zwiększenie ekspozycji na metotreksat i nasilenie jego działań toksycznych.

Leki mogące powodować niedobór kwasu foliowego (np. sulfasalazyna i inne sulfonamidy, kotrimoksazol) mogą nasilać toksyczne działania metotreksatu na szpik kostny. Z drugiej strony przyjmowanie kwasu foliowego lub jego pochodnych może zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Leki działające toksycznie na wątrobę (np. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy, np. etretynat) nasilają hepatotoksyczne działania metotreksatu i nie powinny być stosowane równolegle z preparatem. W razie konieczności takiego leczenia skojarzonego, należy ściśle kontrolować stan chorego.

W okresie leczenia należy unikać spożywania alkoholu (ryzyko nasilenia działań hepatotoksycznych).

Kortykosteroidy u chorych z półpaścem lub neuralgią popółpaścową przyjmujących metotreksat mogą sporadycznie powodować wystąpienie rozsianej postaci półpaśca.

Leflunomid stosowany w skojarzeniu z metotreksatem może zwiększyć ryzyko pancytopenii.

Metotreksat może wpłynąć na zwiększenie stężenia merkaptopuryn w osoczu; konieczne może być dostosowanie dawkowania.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają wydalanie metotreksatu, powodują zwiększenie jego stężenia i nasilają działania toksyczne; dlatego NLPZ można stosować z metotreksatem w małych dawkach i z zachowaniem ostrożności (należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek). Nie należy stosować NLPZ przed lub w trakcie leczenia metotreksatem w dużych dawkach. Stosowanie NLPZ z metotreksatem w dużych dawkach może powodować ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną, toksyczne działanie na układ pokarmowy i może prowadzić do zgonu. U chorych z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie należy stosować NLPZ równolegle z metotreksatem.

Interakcje metotreksatu z preparatami złota, penicylaminą, hydroksychlorochinonem, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną lub lekami cytotoksycznymi nie są w pełni poznane i nie można wykluczyć nasilenia toksyczności metotreksatu.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i nie ulegające wchłanianiu antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu.

Równoległe stosowanie metotreksatu z innymi lekami wydalanymi przez nerki (np. amoksycylina i inne penicyliny, sulfonamidy) może zmniejszyć wydalanie i powodować zwiększenie stężenia metotreksatu oraz nasilać jego działania toksyczne.

Cyprofloksacyna zmniejsza wydalanie metotreksatu; w przypadku leczenia skojarzonego chory powinien być uważnie monitorowany.

U chorych z ostrą białaczką limfocytową, duże dawki metotreksatu (stosowane w leczeniu skojarzonym) mogą wpłynąć na zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu.

Pirymetamina stosowana z metotreksatem może spowodować wystąpienie pancytopenii.

Prokarbazyna stosowana w trakcie leczenia z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek.

Równoległe stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej IPP (np. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może powodować opóźnienie wydalania i zwiększenie stężenia metotreksatu oraz nasilać jego działania toksyczne. Należy unikać stosowania IPP równolegle z metotreksatem stosowanym w dużych dawkach, zwłaszcza u chorych z zaburzeniami czynności nerek.

Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych (porażenie, śpiączka, epizody przypominające udar).

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny, dlatego należy kontrolować jej stężenie w trakcie równoległego stosowania z metotreksatem.

W okresie leczenia metotreksatem należy unikać spożywania dużej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje z kofeiną, czarna herbata), ponieważ skuteczność metotreksatu może zostać zmniejszona.

Leki wypierające metotreksat z wiązania z białkami osocza, takie jak pochodne aminofenazonu, kwas paraaminobenzoesowy (PABA), barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol mogą nasilać toksyczne działania metotreksatu. W razie konieczności leczenia skojarzonego chory powinien być uważnie monitorowany.

Probenecyd, sulfonamidy i inne słabe kwasy zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu w nerkach, co może powodować zwiększenie toksyczności metotreksatu.

Metotreksat stosowany w dużych dawkach równolegle z chemioterapeutykami o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (np. cisplatyna) może nasilać działania nefrotoksyczne.

Inne leki hamujące czynność szpiku kostnego (np. inne cytostatyki) stosowane równolegle z preparatem mogą powodować nasilenie działań toksycznych na szpik kostny.

Triamteren (lek moczopędny) stosowany równolegle z metotreksatem może wpływać na zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszenie stężenia folianów.

W przypadku równoległego stosowania metotreksatu i lewetyracetamu należy kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi (ryzyko zwiększenia stężenia metotreksatu i nasilenia jego toksyczności).

Należy unikać stosowania metotreksatu równolegle z lekami o działaniu toksycznym na nerki.

Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenie metotreksatu.

U chorych otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy, zastosowanie amiodaronu może powodować wystąpienie wrzodziejącego uszkodzenia skóry.

U chorych otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy oraz fototerapię PUVA może rozwinąć się rak skóry.

W okresie stosowania metotreksatu nie należy przyjmować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z powodu ryzyka wystąpienia uogólnionej choroby poszczepiennej mogącej prowadzić do zgonu. Odpowiedź na inne szczepienia prowadzone w okresie leczenia może być osłabiona ze względu na immunosupresyjne (hamujące odpowiedź immunologiczną) działanie metotreksatu.

Jak każdy lek, również Methotrexat-Ebewe może powodować działania niepożądane, chociaż nie wystąpią one u wszystkich chorych stosujących ten preparat. Pamiętaj, że oczekiwane korzyści ze stosowania leku są z reguły większe, niż szkody wynikające z pojawienia się działań niepożądanych.

Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła, leukopenia (zmniejszenie liczby krwinek białych [leukocytów]), małopłytkowość, bóle i zawroty głowy, kaszel, utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu 24-48 godzin po przyjęciu leku), nudności, wymioty, ból brzucha, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie klirensu kreatyniny, łysienie, zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie.

Często: półpasiec, pancytopenia (zmniejszenie liczby wszystkich elementów morfotycznych krwi), zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, agranulocytoza, senność, zapalenie spojówek, powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem płuc, mogące prowadzić do zgonu (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia), ostry obrzęk płuc, wysypka, rumień, świąd, owrzodzenia skóry, nadwrażliwość na światło.

Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w tym zakończone zgonem), chłoniak złośliwy, immunosupresja, cukrzyca, depresja, niedowład połowiczny, stany splątania, napady drgawek, leukoencefalopatia, zapalenie naczyń, alergiczne zapalenie naczyń, zwłóknienie płuc, wysięk płucny, owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność (stłuszczenie wątroby, zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy), zmiany pigmentacji skóry, zaburzenia gojenia się ran, nasilenie i bolesność zmian łuszczycowych, guzki skórne związane ze stosowaniem metotreksatu, wykwity skórne podobne do opryszczki, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, reakcje alergiczne i nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, osteoporoza, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy, zaburzenia czynności nerek (niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, krwiomocz, zaburzenia oddawania moczu, skąpomocz, bezmocz).

Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem), niedokrwistość megaloblastyczna, zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych, niedowład, zaburzenia mowy, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym), zaburzenia widzenia, zakrzepica naczyń siatkówki, niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica naczyń mózgowych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich), zatorowość płucna, zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce, ostre zapalenie wątroby, trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, wysypki skórne, zmiany pigmentacji paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia), zaburzenia płodności, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, brak miesiączki.

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, rozsiane zakażenia wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc), kryptokokoza, histoplazmoza, zespół rozpadu guza, niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia, zaburzenia limfoproliferacyjne (pojedyncze przypadki chłoniaka), hipogammaglobulinemia (niedobór przeciwciał), miastenia, bóle kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje (uczucie mrowienia i drętwienia), niedoczulica, obrzęk okołooczodołowy, zapalenia brzegów powiek, łzawienie, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, astma oskrzelowa (duszność), przewlekła obturacyjna choroba płuc, krwawe wymioty, martwica wątroby, zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby, czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica, krwiomocz, białkomocz, niepłodność, zaburzenia spermatogenezy, utrata libido, impotencja, ginekomastia, dreszcze.

Częstość nieznana: reaktywacja WZW typu B, zaostrzenie WZW typu C, rak skóry, neurotoksyczność, zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, zapalenie mózgu i ostra encefalopatia (możliwa po dożylnym podaniu metotreksatu), retinopatia, krwawienie pęcherzykowe (w leczeniu chorób reumatologicznych), bóle w klatce piersiowej, niedotlenienie, niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelit, ostre rozdęcie okrężnicy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), złuszczające zapalenie skóry, martwica kości, martwica kości szczęki, obrzęk, martwica w miejscu podania, uszkodzenia po podaniu domięśniowym (ropień jałowy, uszkodzenie tkanki tłuszczowej).

Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po ekspozycji na światło UV. U chorych na łuszczycę może wystąpić owrzodzenie skóry.

Po podaniu dokanałowym może wystąpić ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki objawiające się bólem głowy, pleców, sztywnością karku i gorączką, a także inne zaburzenia neurologiczne (porażenie nerwów, zaburzenia móżdżkowe, przewlekła leukoencefalopatia objawiająca się splątaniem, drażliwością, otępieniem, sennością, śpiączką); toksyczne działania na ośrodkowy układ nerwowy mogą nasilać się i mogą prowadzić do zgonu.