medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Cefalosporyna IV generacji o szerokim spektrum działania bakteriobójczego, do stosowania pozajelitowego. Mechanizm działania, tak jak w przypadku innych antybiotyków z grupy cefalosporyn, polega na blokowaniu końcowego etapu biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Miejscem docelowego działania antybiotyku są białka wiążące penicyliny (PBP), zlokalizowane w błonie protoplazmatycznej, pełniące funkcje enzymatyczne. W wyniku związania cefepimu z PBP o aktywności enzymu transpeptydazy, następuje zahamowanie tworzenia wiązań peptydowych pomiędzy bocznymi łańcuchami peptydowymi peptydoglikanu w ścianie komórkowej bakterii. W dalszym etapie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej.
Oporność drobnoustrojów na cefepim
Cefepim wykazuje niewielkie powinowactwo do β-laktamaz kodowanych chromosomowo i znaczną oporność na hydrolizę przez większość β-laktamaz. Oporność bakterii na cefepim może rozwinąć się na drodze jednego lub kilku mechanizmów, takich jak: zmniejszenie powinowactwa PBP do antybiotyków β-laktamowych na skutek mutacji; wytwarzanie β-laktamaz zdolnych do skutecznej hydrolizy cefepimu (np. niektóre z modyfikowanych chromosomalnie β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym); nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej ograniczająca dostęp cefepimu do PBP w przypadku bakterii Gram-ujemnych; usuwanie cząsteczek cefepimu z wnętrza komórki bakteryjnej przez pompy aktywnie usuwające cząsteczki leków.
Zaobserwowano występowanie mechanizmu częściowej lub całkowitej oporności krzyżowej pomiędzy cefepimem a innymi cefalosporynami i penicylinami.
Spektrum przeciwbakteryjne
Wrażliwość niektórych gatunków drobnoustrojów, związana z częstością występowania nabytej oporności, może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Do oceny wrażliwości szczepu konieczne są zatem informacje o charakterze lokalnym.
Cefepim w warunkach in vitro zwykle wykazuje następującą wrażliwość na drobnoustroje:
Gatunki zwykle wrażliwe: tlenowe Gram-dodatnie – szczepy S. aureus wrażliwe na metycylinę, S. pneumoniae (w tym szczepy oporne na penicylinę), S. pyogenes; tlenowe Gram-ujemne – A. pittii, C. freundii, E. aerogenes, H. influenzae, M. catarrhalis, M. morganii, P. mirabilis (z wyjątkiem szczepów wytwarzających β-laktamazę ESβL, o rozszerzonym spektrum substratowym), P. vulgaris, S. liquefaciens, S. marcescens.
Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta, utrudniająca leczenie: tlenowe Gram-dodatnie – S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis; tlenowe Gram-ujemne: A. baumannii, E. cloacae, E. coli (z wyjątkiem szczepów wytwarzających β-laktamazę ESβL), K. oxytoca (z wyjątkiem szczepów wytwarzających β-laktamazę ESβL), K. pneumoniae (z wyjątkiem szczepów wytwarzających β-laktamazę ESβL), P. aeruginosa.
Gatunki oporne: tlenowe Gram-dodatnie – Enterococccus spp., L. monocytogenes, szczepy S. aureus oporne na metycylinę; tlenowe Gram-ujemne – S. maltophilia, szczepy P. mirabilis wytwarzające β-laktamazę EsβL, szczepy E. coli wytwarzające β-laktamazę EsβL, szczepy K. oxytoca wytwarzające β-laktamazę EsβL, szczepy K. pneumoniae wytwarzające β-laktamazę ESβL; bakterie beztlenowe – B. fragilis, C. difficile; inne drobnoustroje – Legionella spp., Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka cefepimu podanego i.v., w zakresie dawek 0,25–2 g, ma charakter liniowy. U zdrowych osób, którym podawano i.v. dawki do 2 g w odstępach 8 h przez 9 dni nie zaobserwowano kumulacji leku w organizmie. Łatwo przenika do płynów ustrojowych i tkanek. Osiąga stężenie terapeutyczne w błonie śluzowej oskrzeli, pęcherzyku żółciowym, żółci, wyrostku robaczkowym, płynie śródmiąższowym, płynie otrzewnowym, moczu. Z białkami osocza wiąże się w <19%, niezależnie od stężenia we krwi. W niewielkim stopniu jest metabolizowany, a produktem biotransformacji jest głównie N-tlenek N-metylopirolidyny, wydalany z moczem w ilości odpowiadającej 7% przyjętej dawki leku. t1/2 wynosi ok. 2 h, u osób z zaburzeniami czynności nerek ulega wydłużeniu. U chorych poddawanych hemodializie t1/2 wydłuża się do 13 h, w przypadku pacjentów leczonych w modelu CADO – do 19 h. Ok. 85% podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.
U osób z upośledzoną czynnością wątroby lub chorych na mukowiscydozę farmakokinetyka leku pozostaje niezmieniona. U osób w podeszłym wieku obserwowano nieznaczne wydłużenie t1/2 w fazie eliminacji i zmniejszenie wartości klirensu nerkowego, jednak bezpieczeństwo i skuteczność stosowania w tej populacji były podobne jak u pozostałych dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży, po jednorazowym podaniu cefepimu i.v., zaobserwowano krótszy t1/2 w fazie eliminacji w porównaniu do osób dorosłych (1,7 h). W moczu wydalane było w postaci niezmienionej 60,4% podanej dawki. W tej grupie wiekowej średnie stężenia cefepimu w osoczu po podaniu 1. dawki były podobne do stężenia w stanie stacjonarnym, a nieznaczną kumulację leku obserwowano jedynie po podaniu dodatkowych dawek.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych. W przypadku zakażenia z możliwym udziałem bakterii niemieszczących się w zakresie działania cefepimu, powinien on być stosowany razem z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.
Ciężkie zakażenia wywołane przez wrażliwe drobnoustroje:
zapalenie płuc;
powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek;
bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci od 2 miesięcy do 12 lat i ≤40 kg mc.;
powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej u dorosłych i dzieci >12 lat i >40 kg mc.;
zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów leczonych w modelu CADO u dorosłych i dzieci >12 lat i >40 kg mc.;
ostre zakażenia dróg żółciowych u dorosłych.
Cefepim jest również wskazany w leczeniu pacjentów z bakteriemią, o podejrzewanym lub potwierdzonym związku z którymkolwiek z wymienionych rodzajów zakażeń.
Empiryczne leczenie dzieci w wieku od 2 miesięcy, młodzieży i dorosłych z gorączką neutropeniczną, której podejrzewaną przyczyną jest zakażenie bakteryjne.
U osób z dużym ryzykiem ciężkich zakażeń (np. u pacjentów, którzy przebyli ostatnio zabieg przeszczepienia szpiku kostnego, z niedociśnieniem, z nowotworami układu krwiotwórczego, z ciężką długotrwałą neutropenią) stosowanie cefepimu w monoterapii może nie być właściwe. Właściwa może być terapia skojarzona z antybiotykiem aminoglikozydowym lub glikopeptydowym, przy uwzględnieniu indywidualnego profilu ryzyka pacjenta.
Nadwrażliwość na cefepim, inne cefalosporyny, inne antybiotyki β-laktamowe lub którykolwiek składnik preparatu.
Reakcje nadwrażliwości
Podobnie jak w przypadku wszystkich antybiotyków β-laktamowych, odnotowano również ciężkie i prowadzące czasem do zgonu reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem cefepimu.
Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta występowały w przeszłości reakcje nadwrażliwości na cefepim, β-laktamy lub inne leki. W 10% przypadków występuje zjawisko krzyżowej nadwrażliwości na penicylinę i cefalosporyny. U pacjentów, u których kiedykolwiek rozpoznano astmę lub skłonność do alergii, należy zachować ostrożność podczas stosowania cefepimu. Po podaniu 1. dawki należy uważnie obserwować stan pacjenta. W przypadku wystąpienia silnej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać leczenie cefepimem i rozpocząć odpowiednią terapię. W leczeniu ciężkich reakcji nadwrażliwości należy podać epinefrynę lub zastosować inne metody ratunkowe.
Rzekomobłoniaste zapalenie jelit
W związku ze stosowaniem większości leków przeciwbakteryjnych, w tym cefepimu, odnotowano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelit, związanego z zakażeniem C. difficile, które może mieć postać od łagodnej biegunki do zagrażającego życiu zapalenia okrężnicy. Występowanie objawów zakażenia C. difficile obserwowano nawet po upływie >2 mies. po podaniu leków przeciwbakteryjnych. Takie rozpoznanie należy wziąć pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których w trakcie lub po antybiotykoterapii wystąpiła biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia rzekomobłoniastego zapalenia jelit może być konieczne przerwanie podawania cefepimu i podjęcie odpowiedniego leczenia tej choroby.
Narastanie oporności drobnoustrojów w trakcie leczenia
Stosowanie cefepimu może być przyczyną wzrostu opornych drobnoustrojów. Jeśli w trakcie terapii wystąpi dodatkowe zakażenie, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min) lub z innymi stanami, które mogą zaburzać czynność nerek, dawkę cefepimu należy dostosować, w celu skompensowania zmniejszonego wydalania. Dalsze dawkowanie zależy od nasilenia zaburzenia czynności nerek, ciężkości zakażenia i wrażliwości drobnoustrojów. Działania niepożądane, takie jak przemijająca encefalopatia (zaburzenia świadomości ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką) drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (w tym niedrgawkowy stan padaczkowy) i/lub niewydolność nerek w większości przypadków występowały u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymywali cefepim w dawkach większych niż zalecane. Objawy toksycznego działania na układ nerwowy ustępowały na ogół po przerwaniu leczenia i/lub hemodializie, ale zdarzały się również przypadki zakończone zgonem.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Ponieważ u osób w podeszłym wieku jest większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, należy starannie ustalać dawkowanie i kontrolować czynność nerek. U osób w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek, u których nie dostosowano dawki cefepimu, występowały ciężkie działania niepożądane, w tym przemijająca encefalopatia (zaburzona świadomość ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (w tym niedrgawkowy stan padaczkowy) i/lub niewydolność nerek.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
U pacjentów otrzymujących cefepim 2 ×/d stwierdzono fałszywie dodatnie wyniki testu Coombsa, bez hemolizy.
Cefalosporyny mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania glukozy w moczu metodą redukcyjną (z odczynnikiem Benedicta lub Fehlinga albo z użyciem tabletek Clinitest), ale nie wpływają na wyniki testów wykonywanych metodą enzymatyczną (z wykorzystaniem oksydazy glukozowej). Dlatego badania w celu wykrycia glukozurii należy wykonywać metodą enzymatyczną.
Substancje pomocnicze
Preparaty cefepimu mogą zawierać L-argininę. Preparaty takie są przeciwwskazane u osób z nadwrażliwością na tę substancję oraz u osób z kwasicą metaboliczną, a u osób z hiperkaliemią należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji cefepimu z innymi lekami.
Antybiotyki o działaniu bakteriostatycznym
Jednoczesne stosowanie antybiotyków o działaniu bakteriostatycznym może wpływać na działanie antybiotyków β-laktamowych, takich jak cefepim.
Niezgodności farmaceutyczne
Ze względu na możliwość wystąpienia fizycznych lub chemicznych niezgodności, roztworu cefepimu nie należy mieszać z aminofiliną, metronidazolem, wankomycyną, gentamycyną, siarczanem tobramycyny oraz siarczanem netylmycyny. Jeśli wskazane jest leczenie skojarzone, leki te trzeba podawać osobno. Nie należy mieszać cefepimu z roztworami innymi niż roztwory do infuzji wymienione w materiałach producenta.
Profil bezpieczeństwa cefepimu u niemowląt i dzieci jest podobny do obserwowanego u dorosłych.
Bardzo często: dodatni odczyn Coombsa.
Często: wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, niedokrwistość, eozynofilia, zapalenie żyły w miejscu podania, biegunka, zwiększenie aktywności ALT, ALP i AST, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, wysypka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia.
Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej, zapalenie pochwy, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, ból głowy, zapalenie okrężnicy (w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy), nudności, wymioty, rumień, pokrzywka, świąd, zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, gorączka.
Rzadko: kandydoza, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, drgawki, parestezje, zaburzenia smaku, zawroty głowy, rozszerzenie naczyń krwionośnych, duszność, ból brzucha, zaparcia, świąd narządów płciowych, dreszcze.
Odnotowano również, bez określenia częstości występowania: niedokrwistość aplastyczną niedokrwistość hemolityczną, agranulocytozę, wstrząs anafilaktyczny, fałszywie dodatni wynik testu na obecność glukozy w moczu. splątanie, omamy, śpiączkę, stupor, encefalopatię, zaburzenia świadomości, mioklonie, krwotok, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, martwicę toksyczną rozpływną naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, rumień wielopostaciowy, niewydolność nerek, toksyczną nefropatię
Przedawkowanie
Objawy przedawkowania obejmują encefalopatię (zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja, omamy, stupor i śpiączka), mioklonie oraz drgawki. W przypadku przedawkowania, zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek, lek można usunąć przez hemodializę. Zastosowanie dializy otrzewnowej nie przynosi korzyści.
Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych dotyczących wpływu cefepimu na rozrodczość i rozwój płodu. U kobiet w ciąży cefepim należy stosować wyłącznie w razie zdecydowanej konieczności.
Lek w małych ilościach przenika do pokarmu kobiecego. Należy zachować ostrożność stosując go w okresie karmienia piersią, a stan kliniczny niemowląt karmionych przez matki przyjmujące cefepim powinien być ściśle monitorowany.
I.v. lub i.m. Cefepim może być podawany przez wstrzyknięcie i.v trwające 3–5 min, przez wlew i.v. trwający ok. 30 min, albo i.m. w głębokim wstrzyknięciu w duży mięsień (tą drogą nie należy podawać pojedynczych dawek 2 g, w przypadku dzieci doświadczenie dotyczące podawania cefepimu we wstrzyknięciu i.m. oraz dane dotyczące wchłaniania po podaniu tą drogą są ograniczone). Dawkowanie i sposób podawania zależą od rodzaju i ciężkości zakażenia, wrażliwości drobnoustrojów, wydolności nerek oraz stanu ogólnego pacjenta. We wszystkich grupach wiekowych nie należy przekraczać maks. zalecanej dawki 2 g co 8 h. U osób z zaburzeniami czynności wątroby zmiana dawkowania nie jest konieczna. Leczenie trwa zazwyczaj 7–10 dni. W empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej leczenie trwa zwykle 7 dni lub do czasu ustąpienia neutropenii. Cefepimu nie należy stosować <7 dni i >14 dni.
Dorośli i młodzież >12 lat i >40 kg mc.
W ciężkich zakażeniach (bakteriemii, zapaleniu płuc, powikłanym zakażeniu dróg moczowych, w tym odmiedniczkowym zapaleniu nerek, ostrym zakażeniu dróg żółciowych) – 2 g co 12 h. W bardzo ciężkich zakażeniach (powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej, w empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej) – 2 g co 8 h.
U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zalecana jest dawka początkowa 2 g. Następnie dawkę cefepimu należy dostosować do wielkości klirensu kreatyniny. W ciężkich zakażeniach: >50 ml/min – zmiana dawki nie jest konieczna; 30–50 ml/min – 2 g co 24 h; 29–11 ml/min – 1 g co 24 h; ≤10 ml/min – 0,5 g co 24 h. W bardzo ciężkich zakażeniach: >50 ml/min – zmiana dawki nie jest konieczna; 30–50 ml/min – 2 g co 12 h; 29–11 ml/min – 2 g co 24 h; ≤10 ml/min – 1 g co 24 h. W przypadku pacjentów poddawanych hemodializie, w 1. dniu należy podać dawkę nasycającą 1 g, następnie podawać 500 mg/d, a w leczeniu gorączki neutropenicznej 1 g/d. W dniu dializy cefepim należy podać po zakończeniu sesji hemodializy, jeśli to możliwe, cefepim należy podawać każdego dnia o tej samej porze. U pacjentów leczonych w modelu CADO zaleca się podanie dawki 1 g co 48 h, gdy zwykle zalecanym dawkowaniem jest 2 g co 12 h, oraz dawki 2 g co 48 h, gdy zwykle zalecanym dawkowaniem jest 2 g co 8 h.
U młodzieży >12 lat i <40 kg mc. należy uwzględnić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci <40 kg mc.
U osób w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawki i kontrolować czynność nerek. Jeśli u tych osób występują zaburzenia czynności nerek, zaleca się modyfikację dawki.
Dzieci >1. mż. i do 12 lat i/lub ≤40 kg mc.
W ciężkich zakażeniach (zapaleniu płuc, powikłanych zakażeniach układu moczowego, w tym odmiedniczkowym zapaleniu nerek) – u niemowląt w 2. mż. 30 mg/kg mc. co 12 h, w cięższych przypadkach co 8 h przez 10 dni, u dzieci >2. mż. i ≤40 kg mc. 50 mg/kg mc. co 12 h, w cięższych przypadkach co 8 h przez 10 dni. W bardzo ciężkich zakażeniach (bakteriemii, bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, leczeniu empirycznym gorączki neutropenicznej) – u niemowląt w 2. mż. 30 mg/kg mc. co 8 h przez 7–10 dni, u dzieci >2. mż. i ≤40 kg mc. 50 mg/kg mc. co 8 h przez 7–10 dni.
Doświadczenie dotyczące podawania cefepimu dzieciom w 2. mż. jest ograniczone. U dzieci do 12 lat i >40 kg mc. należy uwzględnić zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych.
W przypadku zaburzeń czynności nerek, dawkowanie należy odpowiednio zmienić, w zależności od klirensu kreatyniny: >50 ml/min – zwykle stosowana dawka co 12 h w ciężkich zakażeniach i co 8 h w bardzo ciężkich zakażeniach; 30–50 ml/min – zwykle stosowana dawka, co 24 h w ciężkich zakażeniach i co 12 h w bardzo ciężkich zakażeniach; 11–29 ml/min – 50% zwykle stosowanej dawki co 24 h w ciężkich zakażeniach i zwykle stosowana dawka co 24 h w bardzo ciężkich zakażeniach; ≤10 ml/min – 25% zwykle stosowanej dawki co 24 h w ciężkich zakażeniach i 50% zwykle stosowanej dawki co 24 h w bardzo ciężkich zakażeniach.
Możliwe działania niepożądane cefepimu np. zmieniony stan świadomości, zawroty głowy, stan splątania lub omamy mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Przed podaniem cefepimu należy sprawdzić, czy jego roztwór do podania pozajelitowego nie zawiera widocznych cząstek stałych.
Podczas przechowywania roztwór cefepimu może zmienić barwę z bezbarwnej na bursztynowożółtą, co nie wpływa na jego skuteczność.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
