medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Antymetabolit, analog nukleozydu pirymidynowego – deoksycytydyny, który w organizmie ulega przekształceniu pod wpływem wewnątrzkomórkowych kinaz nukleozydowych do aktywnych fosforylowanych pochodnych: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczne działanie gemcytabiny wynika z hamowania syntezy DNA przez 2 mechanizmy działania. Difosforan gemcytabiny hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, będącej jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie wszystkich deoksynukleotydów, w szczególności stężenie dCTP. Trifosforan gemcytabiny współzawodniczy z dCTP o wbudowywanie w nić DNA (zjawisko samowzmocnienia). Procesy te prowadzą do zakończenia replikacji DNA i apoptozy. Gemcytabina jest cytostatykiem swoistym dla fazy G1/S.
Farmakokinetyka
Po podaniu i.v. gemcytabina jest szybko metabolizowana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Głównym metabolitem jest nieaktywna 2'-deoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU). Metabolity wewnątrzkomórkowe (aktywne difosforan i trifosforan gemcytabiny, nieaktywny monofosforan) nie występują w osoczu. 92–98% podanej dawki jest wydalane w ciągu tygodnia, z czego 99% z moczem (głównie w postaci dFdU, w 10% w postaci niezmienionej), a 1% z kałem. t1/2 zależy od czasu trwania wlewu, wieku i płci pacjenta, zwykle wynosi 42–94 min i ulega wydłużeniu w przypadku podawania przewlekłego. Wewnątrzkomórkowe stężenia aktywnych metabolitów są proporcjonalne do dawek 35–350 mg/m2 pc./30 min, t1/2 trifosforanu gemcytabiny wynosi 0,7–12 h. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku nie różni się istotnie od farmakokinetyki u osób młodszych. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę gemcytabiny.
Rak pęcherza moczowego
Leczenie skojarzone z cisplatyną miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka pęcherza moczowego.
Gruczolakorak trzustki
Monoterapia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka trzustki.
Rak niedrobnokomórkowy płuca
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z cisplatyną miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stopniu sprawności 2. można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii.
Rak piersi
Leczenie skojarzone z paklitakselem nawrotu miejscowego raka piersi niekwalifikujacego się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u pacjentów, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej/neoadjuwantowej chemioterapii obejmującej antracykliny lub w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania.
Rak jajnika
Leczenie skojarzone z karboplatyną nabłonkowego raka jajnika miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu leczenia I rzutu opartego na związkach platyny, po co najmniej 6 mies. wolnych od nawrotów.
Dodatkowo
Stosowany również w raku gruczołu krokowego i raku drobnokomórkowym płuc (wskazania niezarejestrowane w Polsce).
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres karmienia piersią.
Upośledzenie czynności szpiku kostnego
Lek może hamować czynność szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. Przed podaniem kolejnej dawki gemcytabiny należy oznaczyć liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej rozważyć przerwanie leczenia lub jego modyfikację. Zahamowanie czynności szpiku nie trwa długo i zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Należy zachować ostrożność w przypadku rozpoczynania leczenia u chorych z zaburzeniem czynności szpiku kostnego. W przypadku równoległego stosowania innej chemioterapii należy uwzględnić możliwość skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego.
Dzieci
Lek nie jest zalecany u dzieci i młodzieży ze względu na brak wystarczających badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Ostrożnie stosować u chorych z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek – niewystarczające dane kliniczne pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania. U chorych z przerzutami do wątroby, zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub chorobą alkoholową w wywiadzie stosowanie gemcytabiny może spowodować zaostrzenie istniejących zaburzeń czynności wątroby. Podczas leczenia należy okresowo przeprowadzać badania laboratoryjne oceniające czynność nerek i wątroby.
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Ostrożnie stosować u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego.
Zespół przesiąkania włośniczek
W przypadku rozpoznania zespołu przesiąkania włośniczek należy przerwać podawanie gemcytabiny i wdrożyć odpowiednie leczenie. Zespół przesiąkania włośniczek może rozwinąć się w trakcie kolejnych cykli leczenia. Według doniesień naukowych jego wystąpienie jest związane z zespołem ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Jeśli podczas leczenia wystąpią objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii stosowanie gemcytabiny należy definitywnie przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące.
Powikłania płucne
W przypadku wystąpienia powikłań płucnych, takich jak: obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabiną.
Zespół hemolityczno-mocznicowy
Zespół hemolitoczno-mocznicowy jest zaburzeniem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (gwałtowne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej). Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po odstawieniu leku.
Działania niepożądane
Wydłużenie czasu trwania wlewu >30 min lub zwiększenie częstości podawania leku zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Radioterapia
Lek stosowany równocześnie lub w odstępie krótszym niż 7 dni z radioterapią zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące i powoduje potencjalnie śmiertelne działania niepożądane. Podczas stosowania gemcytabiny z radioterapią w odstępie dłuższym niż 7 dni nie obserwowano zwiększenia toksyczności.
Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy mieszać gemcytabiny z innymi lekami w jednym roztworze.
Szczepionki
Podczas leczenia gemcytabiną nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia układowych, potencjalnie śmiertelnych chorób, szczególnie u chorych z upośledzoną odpornością.
Bardzo często: leukopenia (zahamowanie czynności szpiku jest zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i wpływa przede wszystkim na liczbę granulocytów), małopłytkowość, niedokrwistość, duszność (zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia), nudności, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AST, ALT) i fosfatazy zasadowej, alergiczna wysypka, często z towarzyszącym świądem, utrata włosów, krwiomocz, łagodny białkomocz, objawy grypopodobne, obrzęki i/lub obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy (zwykle ustępują po przerwaniu leczenia).
Często: gorączka neutropeniczna, brak łaknienia, ból głowy, bezsenność, senność, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, biegunka, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcie, zwiększenie stężenia bilirubiny, świąd, potliwość, ból pleców, ból mięśni, gorączka, osłabienie, dreszcze.
Niezbyt często: udar naczyniowy mózgu, zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe), niewydolność serca, śródmiąższowe zapalenie płuc, skurcz oskrzeli (zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia pozajelitowego), ciężka hepatotoksyczność (w tym niewydolność wątroby i zgon), niewydolność nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy.
Rzadko: zawał serca, zapalenie naczyń obwodowych i zgorzel, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, zwiększenie aktywności GGT, ciężkie reakcje skórne (w tym łuszczenie skóry i wysypka pęcherzowa), złuszczanie naskórka, owrzodzenia, tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zwykle łagodne), uszkodzenia popromienne, nawrót objawów popromiennych.
Bardzo rzadko: trombocytoza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zespół przesiąkania włośniczek, niedokrwienne zapalenie okrężnicy, zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona.
Częstość występowania toksyczności hematologicznej 3. i 4. stopnia, zwłaszcza neutropenii, jest większa w przypadku leczenia skojarzonego z paklitakselem. U zwierząt obserwowano zahamowanie spermatogenezy.
Przedawkowanie
Nie jest znane antidotum. Dawki do 5700 mg/m2 pc. w 30-min wlewie i.v. co 2 tyg. nasilały działania toksyczne w stopniu możliwym do zaakceptowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy obserwować pacjenta, monitorować liczbę krwinek i w razie konieczności zastosować leczenie podtrzymujące.
Brak badań dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku nie należy stosować w ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy leczenie jest bezwzględnie konieczne.
Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego; nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia zaleca się zaprzestanie karmienia piersią.
W badaniach dotyczących płodności obserwowano zahamowanie spermatogenezy u zwierząt. Mężczyźni nie powinni planować potomstwa podczas leczenia i przez 6 mies. po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć zdeponowanie nasienia z uwagi na możliwość wystąpienia niepłodności na skutek leczenia gemcytabiną.
Podawać i.v. we wlewie trwającym 30 min po rozpuszczeniu w 0,9% roztw. NaCl. Istnieje wiele schematów dawkowania.
Niedrobnokomórkowy rak płuca. W monoterapii 1000 mg/m2 pc. 1 ×/tydz. przez 3 tyg., następnie tydzień przerwy; taki 4-tyg. cykl można powtarzać. W leczeniu skojarzonym z cisplatyną 1250 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu; cisplatynę w dawce 75–100 mg/m2 pc. należy podawać co 3 tyg.
Gruczolakorak trzustki. 1000 mg/m2 pc. 1 ×/tydz. przez 7 kolejnych tyg., następnie 1 tydz. przerwy; w kolejnych cyklach 1 ×/tydz. przez 3 tyg. z 1-tyg. przerwą.
Rak pęcherza moczowego. W leczeniu skojarzonym z cisplatyną 1000 mg/m2 pc. w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu. Cisplatynę w dawce 70 mg/m2 pc. podawać w 1. dniu po dawce gemcytabiny lub w 2. dniu każdego cyklu. 4-tyg. cykle można następnie powtarzać.
Rak piersi. W skojarzeniu z paklitakselem 1250 mg/m2 pc. 1. i 8. dnia każdego 21-dniowego cyklu; paklitaksel w dawce 175 mg/m2 pc. podawać we wlewie trwającym 3 h w 1. dniu cyklu, przed podaniem gemcytabiny.
Rak jajnika. Leczenie skojarzone z karboplatyną. 1000 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu; karboplatynę podawać 1. dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny.
Modyfikacja dawki w zależności od toksyczności hematologicznej
Przed każdą dawką gemcytabiny należy oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500/µl, a liczba płytek krwi 100 000/µl. W zależności od stopnia toksyczności rozważyć zmniejszenie dawki w bieżącym lub kolejnym cyklu leczenia. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Nudności, wymioty
Stosowanie gemcytabiny wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia wymiotów; zaleca się zapobiegawcze podanie deksametazonu.
Wynaczynienie
W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy kontrolować stan chorego.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań. Gemcytabina może powodować senność o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, szczególnie w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Chorzy nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu stwierdzenia czy lek nie wywołuje u nich senności.
Warunki przechowywania
Przechowywać w temperaturze pokojowej. Roztwór przygotowany do podania wykazuje trwałość fizyczną i chemiczną w temp. 25°C przez 35 dni, jednak ze względu na czystość mikrobiologiczną należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu. Nie wolno przechowywać go w lodówce (może wystąpić krystalizacja). Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 h w temp. 25°C, chyba że rekonstytucję lub rozcieńczenie wykonano w warunkach antyseptycznych.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
