Irynotekan (opis profesjonalny)

Działanie - Irynotekan

Mechanizm działania
Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów topoizomerazy I, półsyntetyczna pochodna kamptotecyny – alkaloidu uzyskiwanego z drzewa Camptotheca acuminata. Topoizomeraza I poprzez indukcję odwracalnych nacięć w pojedynczym łańcuchu DNA zmniejsza jego napięcie torsyjne. Irynotekan i jego aktywny metabolit – 7-etylo-10-hydroksykamptotecyna (SN-38) – wiążą się z kompleksem składającym się z DNA i topoizomerazy I, przez co zapobiegają ponownemu połączeniu nici (religacji) pojedynczego łańcucha. Cytotoksyczność irynotekanu wiąże się z uszkodzeniem podwójnej spirali DNA w trakcie jej syntezy, kiedy to enzymy replikacyjne wchodzą w reakcję z trzeciorzędowym kompleksem składającym się z topoizomerazy I, DNA i irynotekanu lub SN-38. Komórki ssaków nie potrafią skutecznie naprawiać powstałych w ten sposób uszkodzeń podwójnej spirali DNA i w rezultacie dochodzi do ich śmierci. Irynotekan jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem swego aktywnego metabolitu SN-38, który ma charakter lipofilny. SN-38 jest ok. 1000 razy silniejszym inhibitorem topoizomerazy I niż irynotekan. Działanie cytotoksyczne obu związków jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S. In vitro nie są rozpoznawane przez glikoproteinę P MDR, która jest odpowiedzialna za oporność wielolekową komórek nowotworowych, wykazują także działanie cytotoksyczne względem populacji komórek opornej na doksorubicynę i winblastynę. Wykazuje działanie cytotoksyczne przeciwko modelowym nowotworom mysim: gruczolakorakom piersi, trzustki, jelita grubego, przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom: gruczolakorakowi okrężnicy, piersi, żołądka; jest również aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Irynotekan wykazuje także działanie hamujące na acetylocholinoesterazę. Nie wykazuje oporności krzyżowej z 5-fluorouracylem.

Farmakokinetyka
t_max SN-38 wynosi 1 h po trwającym 90 min wlewie i.v. leku. Irynotekan wiąże się z białkami osocza w 65%, SN-38 w 95%. Wydalany jest trójfazowo, średni t_1/2 w pierwszej fazie wynosi ok. 12 min, w drugiej fazie – 2,5 h, a w fazie końcowej – 14,2 h, SN-38 natomiast wydala się dwufazowo, średni t_1/2 w fazie końcowej wynosi 13,8 h. Przekształcenie irynotekanu w jego aktywny metabolit SN-38 następuje w wątrobie na drodze hydrolizy przy udziale karboksyloesterazy. SN-38 ulega koniugacji z kwasem glukuronowym. Irynotekan i jego metabolity wydalane są z moczem i żółcią. U chorych, u których stężenie bilirubiny przekracza 1,5–3 razy górną granicę normy, klirens irynotekanu jest zmniejszony o ok. 40%.

Wskazania do stosowania - Irynotekan

Rak okrężnicy i/lub odbytnicy
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka okrężnicy i odbytnicy w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u chorych, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii, lub w monochemioterapii u chorych po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem.
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem rozsianej postaci raka okrężnicy lub odbytnicy.

Rak jelita grubego
Leczenie skojarzone z cetuksymabem pacjentów z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan lub u osób nieleczonych dotychczas z powodu raka jelita grubego z przerzutami. 
Leczenie pierwszego rzutu rozsianej postaci raka jelita grubego, w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem lub bez niego.

W badaniach klinicznych
Stosowany również w badaniach klinicznych w przypadkach drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi, wątroby, jajnika, szyjki macicy, przełyku, żołądka, trzustki, nerki, międzybłoniaka oraz nowotworów złośliwych głowy i szyi.

Przeciwwskazania stosowania - Irynotekan

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelita grubego. Niewydolność szpiku, która uniemożliwia chemioterapię. Stężenie bilirubiny w surowicy 3-krotnie przekraczające górną granicę normy.  Stan sprawności >2 według klasyfikacji ŚOZ. Jednoczesne podawanie preparatów dziurawca.

Kontrola przebiegu leczenia
W trakcie leczenia przed każdorazowym podaniem leku konieczna jest kontrola czynności wątroby i co tydzień morfologii krwi obwodowej z obrazem odsetkowym.

Biegunka
Późna biegunka powodująca odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe lub posocznicę może zagrażać życiu chorego. Konieczne jest szybkie zastosowanie loperamidu oraz monitorowanie stanu chorych i w razie konieczności wyrównanie zaburzeń elektrolitowych i/lub rozpoczęcie antybiotykoterapii, jeśli u chorego stwierdza się niedrożność jelit, gorączkę lub ciężką neutropenię. U chorych, u których istnieje ryzyko wystąpienia powikłań, zwłaszcza klasyfikowanych do grupy 2 według ŚOZ, lub gdy można podejrzewać, że chorzy nie będą w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych, zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Jeśli biegunce towarzyszy gorączka lub wymioty, konieczne jest dożylne uzupełnianie płynów lub nie ma poprawy po 48 h stosowania loperamidu, chorych należy hospitalizować. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie.

Ostry zespół cholinergiczny
W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka, pocenie się, bolesne skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic, ślinienie), jeśli nie ma przeciwwskazań, należy podać siarczan atropiny s.c. (ostrożnie w przypadku chorych na astmę); u osób, u których ostry i ciężki zespół cholinergiczny występował już wcześniej, zaleca się profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. 

Śródmiąższowe zapalenie płuc
Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc pacjentów z czynnikami ryzyka należy monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.

Dzieci
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci.

Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność i monitorować chorych w podeszłym wieku ze względu na większe ryzyko wystąpienia u nich późnej biegunki.

Interakcje - Irynotekan

Synergizm
Synergizm in vitro i in vivo z fluorouracylem, winkrystyną, cisplatyną, cytarabiną, mitomycyną, amsakryną i bleomycyną.

Inne leki przeciwnowotworowe
Nasilenie działań niepożądanych (supresja szpiku kostnego, biegunka) w przypadku równoległego stosowania innych leków przeciwnowotworowych.

Prochlorperazyna
Występowanie akatyzji w razie łącznego stosowania z prochlorperazyną.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
Irynotekan wykazuje działanie hamujące aktywność cholinoesterazy, dlatego nie można wykluczyć interakcji z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, np. wydłużenie czasu trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium, i zniesienia blokady po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie.

Induktory i inhibitory izoenzymu CYP3A4
Stosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących izoenzym CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) powoduje osłabienie działania irynotekanu i jego metabolitów, a także nasila glukuronidację oraz wydzielanie z żółcią, natomiast równoległe stosowanie substancji zmniejszających aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol) istotnie zwiększa AUC czynnego metabolitu. Należy unikać stosowania irynotekanu w skojarzeniu z lekami indukującymi lub hamującymi CYP3A4. Równoległe stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zmniejsza stężenie czynnego metabolitu.

Radioterapia
U chorych leczonych irynotekanem poddanych uprzednio radioterapii okolicy miednicy lub jamy brzusznej występuje zwiększone ryzyko mielosupresji. Deksametazon może zwiększać ryzyko limfocytopenii.

Leki przeczyszczające
Równoległe stosowanie leków przeczyszczających może zwiększać częstość występowania i nasilenie biegunek u chorych leczonych irynotekanem.

Bewacyzumab
W razie wystąpienia nasilonej biegunki, neutropenii lub leukopenii podczas skojarzonego stosowania irynotekanu z bewacyzumabem należy zmniejszyć dawkę irynotekanu.

5-fluorouracyl, kwas folinowy
Jednoczesne stosowanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu.

Cetuksymab
Brak dowodów wskazujących, że profil bezpieczeństwa irynotekanu zmienia się pod wpływem stosowanego równolegle cetuksymabu.

Atazanawir
Jednoczesne stosowanie irynotekanu i atazanawiru może zwiększać ekspozycję na czynny metabolit irynotekanu.

Szczepienia
Należy unikać szczepienia pacjentów szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje; można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednak odpowiedź może być osłabiona.

Działania niepożądane - Irynotekan

Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych.

Wczesna biegunka – występuje do 24 h po podaniu leku i towarzyszy jej ostry zespół cholinergiczny: zwężenie źrenic, łzawienie, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, nasilone wydzielanie śliny, pocenie się, rozszerzenie naczyń krwionośnych, spadek ciśnienia tętniczego, dreszcze, uczucie rozbicia, bóle brzucha – leczenie 0,25–1 mg atropiny s.c.

Późna biegunka – występuje po 24 h i nieleczona może zagrażać życiu chorego; leczenie początkowo 4 mg loperamidu, następnie 2 mg co 2 h przez 12–48 h, aż upłynie 12 h bez biegunki, w skojarzeniu z antybiotykami o szerokim spektrum działania, szczególnie w przypadkach współwystępującej neutropenii.

Zaparcie, dyspepsja, neutropenia, leukopenia, zakażenia, małopłytkowość, niedokrwistość, gorączka, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie kątnicy, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, brak łaknienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedrożność jelit, łagodne skórne reakcje alergiczne, odczyny w miejscu podania, osłabienie, bóle głowy i pleców, przemijająca utrata włosów, skurcze mięśniowe, mrowienie, bardzo rzadko przemijające zaburzenia mowy, zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy w surowicy, zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie, niewydolność serca u chorych z posocznicą, nadciśnienie, sporadycznie perforacja jelita, duszność.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania najczęściej opisywano ciężką neutropenię i ciężką biegunkę. Brak swoistego antidotum. Leczenie objawowe i podtrzymujące, należy zapobiegać odwodnieniu na skutek biegunki i rozpocząć antybiotykoterapię.

Ciąża i laktacja - Irynotekan

Kategoria D. Nie stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. W trakcie leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Dawkowanie - Irynotekan

Wlew i.v. trwający 30–90 min. Istnieje kilka schematów podawania leku.

Monoterapia: 350 mg/m² pc. 1 ×/3 tyg.

W leczeniu skojarzonym: 180 mg/m² pc. 1 ×/2 tyg., w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym, które podaje się we wlewie i.v. po skończeniu wlewu z irynotekanu; stosuje się także 125 mg/m² pc. 1 ×/tydz. przez 4 tyg., następnie 2 tyg. przerwy. Dawki irynotekanu można modyfikować w kolejnych cyklach w zależności od nasilenia działań niepożądanych (szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta). Leczenie kontynuować do czasu wystąpienia progresji nowotworu lub znacznego nasilenia działań niepożądanych.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
U chorych z zaburzeniem czynności wątroby dawkowanie leku należy dostosować do stężenia bilirubiny we krwi (szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta). U chorych z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się stosowania leku ze względu na brak badań klinicznych. U chorych w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dostosować dawki, biorąc pod uwagę możliwe współistniejące zaburzenia czynności wątroby lub nerek.

Uwagi dla Irynotekan

Wymioty
Ze stosowaniem irynotekanu wiąże się umiarkowane ryzyko wystąpienia wymiotów; zaleca się zapobiegawcze stosowanie antagonisty receptora serotoninowego i deksametazonu.

Kolejny cykl leczenia
Po pierwszym leczeniu kolejny cykl chemioterapii po tygodniu należy opóźnić u chorych z biegunką do momentu powrotu czynności jelit do normy.

Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić do 24 h po podaniu leku, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.

Warunki przechowywania, sposób stosowania
Roztwór można przechowywać 12 h w temp. pokojowej lub 24 h w temp. 2–8°C. Lek powinien być podawany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przeczytaj też artykuły

• Rak jelita grubego

Preparaty na rynku polskim zawierające irynotekan