medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Ranolazyna jest pochodną piperazyny o nie w pełni poznanym mechanizmie działania. Działanie przeciwdławicowe może być związane z hamowaniem późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Może to prowadzić do zmniejszenia stężenia jonów wapniowych wewnątrz komórek oraz zmniejszenia wewnątrzkomórkowego zaburzenia równowagi jonowej podczas niedokrwienia, a w następstwie poprawy relaksacji mięśnia sercowego i tym samym zmniejszenia sztywność rozkurczowej lewej komory. Działania te są niezależne od zmian częstotliwości rytmu serca, ciśnienia tętniczego lub rozszerzenia naczyń krwionośnych.
Farmakokinetyka
tmax po podaniu p.o. wynosi 2–6 h; stan stacjonarny osiągany jest po ok. 3 dniach; średnia dostępność biologiczna wynosi 35–50%. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie ranolazyny. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 62%, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi (głównie z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6), a tylko 5% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Ekspozycja na lek zwiększa się u osób z niewydolnością nerek (1,7–2 razy u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek), umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (1,8 razy), małą masą ciała (1,4 razy u osób o mc. 40 kg w porównaniu z osobami o mc. 70 kg), zastoinową niewydolnością serca (1,3 razy u osób z niewydolnością serca klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA).
Stabilna dławica piersiowa
Lek dodatkowy w leczeniu objawowym stabilnej dławicy piersiowej u osób dorosłych, u których objawy nie ustępują po zastosowaniu leków przeciwdławicowych I rzutu, takich jak β-adrenolityki lub antagoniści kanałów wapniowych lub gdy występuje ich nietolerancja.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby, równoległe stosowanie z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon), równoległe stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
Stany wymagające zachowania ostrożności
Zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki u osób: stosujących równolegle umiarkowane inhibitory CYP3A4 lub inhibitory P-gp, z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, z małą masą ciała (≤60 kg), z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca (klasa III–IV wg klasyfikacji NYHA). U pacjentów, u których występuje kilka z wymienionych czynników ryzyka, jak również u osób z wolnym metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6 lub gdy nie jest on znany, należy prowadzić częstszą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek.
Status CYP2D6 określony jako szybki
Ryzyko zwiększonej ekspozycji na lek i związanych z tym działań niepożądanych jest mniejsze u osób z szybkim metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6, dlatego, jeśli określono status CYP2D6 jako szybki (np. za pomocą genotypowania) lub był on znany wcześniej, ranolazynę można stosować przy zachowaniu ostrożności u osób z kilkoma z wyżej wymienionych czynników ryzyka.
Wydłużenie odstępu QT
Stosując ranolazynę należy zachować ostrożność u osób z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, osób z nabytym zespołem wydłużonego QT oraz przyjmujących leki wydłużające odstęp QTc.
Induktory CYP3A4
Z powodu ryzyka braku skuteczności, nie stosować równolegle z induktorami izoenzymu CYP3A4.
Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na zmiany czynności nerek wraz z wiekiem, należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia ranolazyną.
Ranolazyna jest substratem izoenzymu CYP3A4.
Inhibitory tego izoenzymu mogą powodować zwiększenie stężenia leku we krwi i wystąpienie działań niepożądanych. Równoległe stosowanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) powoduje 3–3,9-krotne zwiększenie AUC ranolazyny. Jednoczesne stosowanie ranolazyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, elitromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane.
W trakcie leczenia należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.
Diltiazem, umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny we krwi w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki u pacjentów stosujących równolegle ranolazynę i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, erytromycyna, flukonazol); konieczne może być zmniejszenie dawki ranolazyny.
Ryfampicyna (induktor izoenzymu CYP3A4) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia ranolazyną podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca).
Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P.
Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Werapamil zwiększa 2,2-krotnie stężenie ranolazyny we krwi w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki u pacjentów stosujących równolegle ranolazynę i inhibitory glikoproteiny P; konieczne może być zmniejszenie dawki ranolazyny.
Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6.
Inhibitory tego enzymu mogą zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym; nie ma jednak konieczności modyfikacji dawki.
Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Konieczne może być dostosowanie dawkowania w przypadku niektórych leków, szczególnie z małym indeksem terapeutycznym, metabolizowanych z udziałem CYP3A4, np. simwastatyna, lowastatyna, cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, jeśli są stosowane równolegle z ranolazyną.
Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6 i powoduje 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny; konieczne może być dostosowanie dawkowania.
CYP2B6
Nie badano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Podczas równoległego podawania ranolazyny i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu; należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia ranolazyną.
Statyny
Ranolazyna zwiększa stężenie simwastatyny ok. 2-krotnie; stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących równolegle ranolazynę i simwastatynę, dlatego w takim przypadku należy zmniejszyć dawkę simwastatyny do 20 mg/d. Ranolazyna zwiększa cmax i AUC atorwastatyny stosowanej równolegle odpowiednio 1,4 i 1,3-krotnie, a metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących ranolazynę należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących ranolazynę należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny).
Takrolimus
Podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki; zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus).
Metformina
Ekspozycja na metforminę w osoczu wzrasta 1,4–1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie ranolazynę; ekspozycja na inne substraty OCT2 (np. pindolol i wareniklinę), może zmieniać się w podobnym stopniu.
Leki wydłużające odstęp QT
Nie można wykluczyć, że stosowanie ranolazyny w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna, terfenadyna, astemizol, mizolastyna, chinidyna, dizopiramid, prokainamid, imipramina, doksepina, amitryptylina), może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca.
Często: zawroty głowy, ból głowy, zaparcie, nudności, wymioty, astenia.
Niezbyt często: zmniejszenie lub brak łaknienia, odwodnienie, lęk, bezsenność, stan splątania, omamy, letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, zawroty głowy, szumy uszne, nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka, świąd, nadmierne pocenie się, ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu, zmęczenie, obrzęk obwodowy zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała.
Rzadko: dezorientacja, amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe, upośledzenie słuchu, obwodowe uczucie zimna, niedociśnienie ortostatyczne, uczucie ucisku w gardle, zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej, obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka, ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu, zaburzenia erekcji, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.
Przedawkowanie
Po podaniu p.o. dużej dawki ranolazyny pacjentom z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Obserwowano ponadto podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. Postępowanie: ścisła obserwacja, leczenie objawowe i podtrzymujące. Całkowite usunięcie leku z organizmu za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.
Brak wystarczających danych; leku nie należy stosować w ciąży, o ile nie jest to konieczne.
Nie stosować w okresie karmienia piersią.
P.o. Początkowo 375 mg 2 ×/d, po 2–4 tyg. leczenia dawkę dostosować indywidualnie do dawki 500 mg 2 ×/d, a następnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej, do dawki maks. 750 mg 2 ×/d.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, wymioty), konieczne może być zmniejszenie dawki do 500 mg 2 ×/d lub 375 mg 2 ×/d; jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują – lek należy odstawić.
Brak odpowiednich badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Lek może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
