medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Analog guanozyny wykazujący właściwości hamujące polimerazę HBV. Entekawir ulega fosforylacji do aktywnego trifosforanu entekawiru, który hamuje 3 aktywności polimerazy wirusowej: inicjację polimerazy HBV, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA oraz syntezę dodatniej nici DNA HBV. Trifosforan entekawiru jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ. Entekawir hamuje syntezę DNA HBV w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Wirusy rekombinowane oporne na adefowir pozostają wrażliwe na entekawir. Substytucja w pozycjach rtM204V i rtL180M odwrotnej transkryptazy HBV u osób opornych na leczenie lamiwudyną powoduje 8-krotne zmniejszenie wrażliwości na entekawir w porównaniu z dzikim wirusem HBV. Stwierdzone w wirusach z hodowli klinicznych substytucje (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM 250 I, L lub V) dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir 16–741 razy w porównaniu z dzikim typem wirusa. Pozostałe substytucje (rtT184, rtS202, rtM250) mają niewielki wpływ na powstawanie oporności. Oporność jest wynikiem zmniejszenia wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych.
Farmakokinetyka
Entekawir wchłania się szybko z przewodu pokarmowego; tmax wynosi 0,5–1,5 h. Spożycie posiłku (bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1–1,5 h po posiłku wobec 0,75 h na czczo), zmniejszenie cmax o 44–46%, zmniejszenie AUC o 18–20%. Wymienione zmiany w farmakokinetyce są nieistotne dla pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów, natomiast u chorych z opornością na lamiwudynę mogą zmniejszać skuteczność leku. Nie określono dokładnie dostępności biologicznej, szacuje się ją przynajmniej na 70%. Stan stacjonarny osiągany jest po 6–10 dniach codziennego stosowania 1 ×/d z ok. 2-krotną kumulacją. Z białkami wiąże się ok. 13% leku. Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem enzymów CYP450; metabolizowany jest do glukuronidów i siarczanów. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, ok. 75% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionej w moczu. t1/2 w fazie eliminacji wynosi 128–149 h, a t1/2 podczas efektywnej kumulacji – ok. 24 h. Wykazano biorównoważność tabletek i roztworu doustnego; obie postacie farmaceutyczne można stosować zamiennie. Parametry farmakokinetyczne u chorych z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby są podobne do tych u chorych z prawidłową czynnością wątroby. U chorych z zaburzeniem czynności nerek klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny. W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest ok. 13% podanej dawki, podczas CPAD – 0,3%.
Leczenie WZW typu B u dorosłych
Przewlekłe WZW typu B u dorosłych z wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale zwiększoną aktywnością ALT oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i/lub zwłóknieniem wątroby. Przewlekłe WZW typu B u dorosłych z niewyrównaną czynnością wątroby.
Leczenie WZW typu B u dzieci i młodzieży
Przewlekłe WZW typu B u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci po 2. rż. z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa oraz trwale zwiększoną aktywność ALT lub histologicznie potwierdzony umiarkowany albo ciężki stan zapalny i/lub zwłóknienie wątroby.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Zaburzenia czynności nerek
U chorych z zaburzeniem czynności nerek należy dostosować dawki oraz monitorować odpowiedź wirusologiczną.
Zaostrzenie objawów WZW
W przebiegu leczenia entekawirem może wystąpić zaostrzenie zapalenia wątroby (zwiększenie aktywności ALT, zmniejszenie miana DNA HBV) – najczęściej ok. 4–5 tyg. po rozpoczęciu leczenia; z reguły u osób z wyrównaną czynnością wątroby nie dochodzi do zwiększenia stężenia bilirubiny ani do dekompensacji czynności wątroby, natomiast u chorych zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji jest większe i należy ich ściśle obserwować. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia, ponieważ do nasilenia objawów WZW typu B może dojść także 23–24 tyg. po przerwaniu leczenia; dotyczy to głównie chorych z ujemnym wynikiem HBeAg, nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów.
Niewyrównana czynność wątroby
U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie w stopniu C w skali Childa i Pugha, częściej obserwuje się ciężkie działania niepożądane związane z czynnością wątroby, może też występować większe ryzyko kwasicy mleczanowej i działań niepożądanych dotyczących nerek (np. zespół wątrobowo-nerkowy); należy systematycznie kontrolować objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych w tej grupie chorych.
Kwasica mleczanowa, ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby
Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby; nie można wykluczyć takiego ryzyka podczas stosowania entekawiru, ze względu na jego budowę zbliżoną do analogów nukleozydów. Należy zaprzestać leczenia jeśli wystąpi gwałtowne zwiększenie aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna o nieznanej przyczynie. Łagodne objawy, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach może wystąpić zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz zwiększenie stężenia mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność, przepisując analogi nukleozydów chorym z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami zwiększonego ryzyka chorób wątroby.
Biorcy przeszczepów wątroby
U chorych po przeszczepieniu wątroby leczonych cyklosporyną lub takrolimusem należy monitorować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia entekawirem i w jego trakcie.
Osoby z opornością na lamiwudynę
U chorych z opornością na lamiwudynę mogą wytworzyć się wtórne substytucje polimerazy HBV prowadzące do pojawienia się oporności na entekawir; w tej populacji należy ściśle monitorować odpowiedź wirusologiczną na leczenie. U osób z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tyg. leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia.
Wspólistniejące zakażenia
Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u osób ze współistniejącym zakażeniem WZW typu C lub D. Entekawiru nie należy stosować u chorych ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV, którzy nie są leczeni wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową. Chorzy ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe: brak danych dotyczących skuteczności u pacjentów z ujemnym HBeAg, natomiast dane dotyczące chorych z liczbą komórek CD4 <200/µl są ograniczone. Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania entekawiru w zakażeniu HIV.
Brak zmniejszania ryzyka zakażenia innych osób
Nie ma dowodów, że leczenie entekawirem zmniejsza ryzyko zakażenia innych osób, dlatego należy nadal zachowywać środki ostrożności.
Dzieci i młodzież
Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log10 j.m./ml; entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne leczenie długoterminowe, a nawet trwające do końca życia, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.
Leki zaburzające czynność nerek, leki podlegające wydzielaniu kanalikowemu
Entekawir jest wydalany głównie przez nerki, stosowanie z lekami zaburzającymi czynność nerek lub konkurującymi w aktywnym wydzielaniu kanalikowym może powodować zwiększenie stężenia osoczowego obu leków; podczas stosowania z lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych.
Lamiwudyna, adefowir, tenofowir
Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem.
Leki metabolizowane przez cytochrom P-450
Mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P-450 (entekawir nie jest substratem, inhibitorem, ani induktorem enzymów cytochromu P-450).
Często: ból głowy, zawroty głowy, senność, wymioty, biegunka, nudności, objawy dyspeptyczne, zmęczenie, bezsenność, zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Niezbyt często: wysypka, łysienie.
Rzadko: reakcje anafilaktoidalne.
Ponadto notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.
Zaostrzenie zapalenia wątroby w czasie leczenia (10-krotne zwiększenie aktywności ALT lub 2-krotne w stosunku do wartości wyjściowej, ustępowało w trakcie dalszego leczenia) w badaniach dotyczących oporności na lamiwudynę stwierdzono u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniach dotyczących chorych nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów odpowiednio u 2% i 4%. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia (10-krotne zwiększenie aktywności ALT lub 2-krotne w stosunku do wartości wyjściowej) wystąpiło w badaniach dotyczących chorych nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów u 6% leczonych entekawirem i 10% leczonych lamiwudyną (zwykle w 23.–24. tyg., dotyczyło to w 86% chorych z ujemnym HBeAg), w badaniach dotyczących oporności na lamiwudynę stwierdzono ją u 11% leczonych entekawirem oraz u żadnego leczonego lamiwudyną.
Przedawkowanie
Istnieją ograniczone doniesienia dotyczące przedawkowania. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących dawki do 20 mg/d przez okres do 14 dni, ani w przypadku podawania do 40 mg jednorazowo. W razie przedawkowania należy obserwować, czy występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.
Brak wystarczających badań dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję podczas stosowania dużych dawek leku; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Entekawiru nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Podczas leczenia nie należy karmić piersią.
P.o.; w przypadku niektórych preparatów tabletki można dzielić na połowy; szczegółowe informacje – patrz: opisy poszczególnych preparatów i zarejestrowane materiały producenta.
Dorośli
Pacjenci z wyrównaną czynnością wątroby, nieleczeni wcześniej analogami nukleozydów – 0,5 mg 1 ×/d przed posiłkiem lub po nim, bądź niezależnie od posiłków (patrz: opisy poszczególnych preparatów); pacjenci z wyrównaną czynnością wątroby oporni na leczenie lamiwudyną oraz pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby – 1 mg 1 ×/d na czczo (ponad 2 h przed posiłkiem lub ponad 2 h po nim). W przypadku występowania mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę rozważyć podawanie entekawiru w skojarzeniu z innym lekiem przeciwwirusowym, niewykazującym oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie kontynuować przynajmniej do 12 mies. po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w 2 kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3–6 mies.) lub do uzyskania serokonwersji HBs albo do wystąpienia objawów utraty skuteczności. U osób z ujemnym HBeAg leczenie prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia; w przypadku leczenia trwającego >2 lata zaleca się regularną ocenę zasadności dalszego leczenia. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u dorosłych osób z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.
Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek oraz u chorych z niewydolnością wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
U chorych z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) należy zmniejszyć dawkę lub wydłużyć odstępy między dawkami. U osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min należy dostosować dawkę: 30–49 ml/min – dawka u chorych nieleczonych analogami nukleozydów 0,25 mg 1 ×/d lub 0,5 mg co 48 h, u chorych opornych na lamiwudynę – 0,5 mg 1 ×/d; 10–29 ml/min u chorych nieleczonych analogami nukleozydów 0,15 mg 1 ×/d lub 0,5 mg co 72 h, u chorych opornych na lamiwudynę – 0,3 mg 1 ×/d lub 0,5 mg co 48 h, <10 ml/min (chorzy poddawani dializom) – u chorych nieleczonych analogami nukleozydów 0,05 mg 1 ×/d lub 0,5 mg co 5–7 dni, u chorych opornych na lamiwudynę – 0,1 mg 1 ×/d lub 0,5 mg co 72 h, lek należy podać po zabiegu dializy. W przypadku dawek <0,5 mg zaleca się stosowanie roztworu doustnego.
Młodzież i dzieci po 2. rż.
Aktywność ALT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez przynajmniej 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym WZW typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, a przez co najmniej 12 mies. w przypadku ujemnego wyniku oznaczenia HBeAg. Dzieci i młodzież ≥32,6 kg mc. 0,5 mg 1 ×/d, niezależnie od posiłków. U dzieci <32,6 kg mc. wskazane jest stosowanie leku w postaci roztworu doustnego. U pacjentów z dodatnim HBeAg leczenie kontynuować przynajmniej przez 12 mies. po uzyskaniu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w 2 kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3–6 mies.) lub do uzyskania serokonwersji HBs albo do wystąpienia objawów utraty skuteczności; po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność ALT i miano DNA HBV w surowicy. U dzieci i młodzieży z ujemnym HBeAg leczenie prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub zaniku skuteczności leczenia. Brak badań dotyczących farmakokinetyki u dzieci z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby.
Działania niepożądane występujące podczas leczenia mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
