Benserazyd + lewodopa (opis profesjonalny)

Działanie - Benserazyd + lewodopa

Lewodopa
Mechanizm działania
Lewodopa jest prekursorem dopaminy uzupełniającym endogenną dopaminę w mózgu, której brak stanowi istotę choroby Parkinsona. Obecnie stosowana jest wyłącznie z dodatkiem inhibitora pozamózgowej dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów (benserazyd), co powoduje znaczne zwiększenie dostępności lewodopy dla mózgu, wydłuża jej t_1/2, pozwala zmniejszyć dawkę i ograniczyć występowanie działań niepożądanych. Lewodopa łagodzi osiowe objawy zespołu Parkinsona: sztywność i wzmożone napięcie mięśniowe, bradykinezje, w mniejszym stopniu drżenie. Lek nie powstrzymuje naturalnego postępu choroby, najbardziej skuteczny jest w pierwszych latach stosowania, później skuteczność stopniowo maleje.

Farmakokinetyka
Podana p.o. wchłania się w większości (66–74%) w górnym odcinku jelita cienkiego. Dostępność biologiczna lewodopy z preparatu standardowego wynosi ok. 100%, stężenie maks. osiąga po 1 h. t_1/2 po zahamowaniu obwodowej dekarboksylazy wynosi ok. 1,5 h. Stężenie maks. lewodopy w osoczu i jej wchłanianie zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Spożywanie pokarmu zmniejsza szybkość i wielkość wchłaniania lewodopy o 15%. Opóźnione opróżnianie się żołądka także opóźnia jej wchłanianie. Farmakokinetyka tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest bardzo podobna do farmakokinetyki tabletek lub kapsułek, z tym że szybciej osiągane jest stężenie maks. lewodopy w osoczu. Postacie o przedłużonym uwalnianiu zapewniają powolne uwalnianie składników, bardziej równomierne stężenie dobowe lewodopy we krwi i mózgowiu, a także zmniejszają ryzyko występowania niepożądanych działań ruchowych, łagodzą też ich nasilenie. Dostępność biologiczna tych preparatów wynosi ok. 50–70% dostępności biologicznej postaci standardowej, stężenie maks. w osoczu lewodopa osiąga po ok. 2–3 h, jest ono mniejsze o 20–30% niż w przypadku preparatów standardowych. Podanie preparatu HBS z pokarmem powoduje wydłużenie t_max, bez wpływu na c_max lewodopy. Lewodopa nie wiąże się z białkami krwi, przenika przez barierę krew–mózg za pomocą nasycającego mechanizmu transportu. Lewodopa metabolizowana jest przez dekarboksylację i O-metylację oraz pobocznymi szlakami (transaminacja i utlenianie).

Benserazyd
Mechanizm działania
Benserazyd zmniejsza dekarboksylację obwodową, co powoduje zwiększenie stężenia lewodopy i 3-O-metylodopy w osoczu, zmniejszenie stężenia katecholamin (dopamina, noradrenalina) oraz kwasów fenylokarboksylowych.

Farmakokinetyka
Benserazyd nie przenika przez barierę krew–mózg, a gromadzi się w nerkach, płucach, jelicie cienkim i wątrobie.Benserazyd jest metabolizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie do czynnego metabolitu – trihydroksybenzylohydrazyny, która jest silnym inhibitorem dekarboksylazy. Wydalanie obu składników leku odbywa się głównie przez nerki. U pacjentów z chorobą Parkinsona w wieku podeszłym t_1/2 w fazie eliminacji wydłuża się o 25%.

Wskazania do stosowania - Benserazyd + lewodopa

Leczenie choroby Parkinsona
Podstawowy lek z wyboru w terapii idiopatycznej choroby Parkinsona, zwłaszcza u chorych z postacią akinetyczną choroby. Stosowany w leczeniu parkinsonizmu, z wyjątkiem polekowego. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej są przeznaczone dla chorych z trudnościami w połykaniu lub w sytuacjach, gdy konieczne jest szybkie działanie leku, u osób z akinezją wczesnoporanną lub popołudniową oraz u chorych, u których występują objawy opóźnienia działania dawki (delayed-on) lub hipokinezji końca dawki (wearing off). Formy o kontrolowanym uwalnianiu (HBS) są wskazane u pacjentów ze wszystkimi rodzajami fluktuacji zależnymi od stężenia lewodopy (np. dyskinezy szczytu dawki, czy hipokinezja końca dawki) oraz w celu lepszego opanowania objawów nocnych.

Leczenie zespołu niespokojnych nóg.

Przeciwwskazania stosowania - Benserazyd + lewodopa

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, ciężka nadczynność tarczycy, ciężka niewydolność wątroby, nerek, serca, zaburzenia psychiczne z objawami psychotycznymi, częstoskurcz, guz chromochłonny nadnerczy, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, czerniak złośliwy lub podejrzenie, niezdiagnozowane zmiany sugerujące czerniaka.

Osoby przed 25. rż.
Nie stosować u chorych przed 25. rż. (rozwój układu kostnego musi być zakończony).

Kobiety w wieku rozrodczym
Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Inhibitory MAO, rezerpina
Nie podawać w skojarzeniu z nieselektywnymi inhibitorami MAO, z jednocześnie stosowanymi selektywnymi IMAO-A i IMAO-B lub rezerpiną.

Jaskra
Stosować ostrożnie u chorych z jaskrą z otwartym kątem przesączania (wykonywać regularne pomiary ciśnienia wewnątrzgałkowego). W fazie ustalania dawki należy kontrolować obraz krwi i czynność wątroby.

Cukrzyca
U chorych na cukrzycę należy często sprawdzać wartość glikemii, dostosowując dawki leków przeciwcukrzycowych.

Zaburzenia kardiologiczne
U chorych po zawale serca, z chorobą wieńcową, zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie konieczne jest okresowe kontrolowanie układu krążenia i EKG.

Choroba wrzodowa, osteomalacja
Zachować ostrożność u pacjentów z chorobą wrzodową lub osteomalacją w wywiadzie.

Zabieg operacyjny
Lek należy odstawić 12–48 h przed planowanym zabiegiem operacyjnym.

Znieczulenie
Podczas znieczulenia do zabiegów ze wskazań nagłych nie należy stosować halotanu.

Nagłe przerwanie leczenia
Leczenia nie należy nagle przerywać, może to spowodować wystąpienie zagrażającego życiu złośliwego zespołu neuroleptycznego z gorączką, wzmożonym napięciem mięśni, zaburzeniami świadomości, zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej. W razie wystąpienia takich objawów chorego należy hospitalizować. W razie wystąpienia napadów snu lub senności należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Interakcje - Benserazyd + lewodopa

Inhibitory MAO
W przypadku stosowania równolegle z nieselektywnym inhibitorem MAO lub przed upływem co najmniej 14 dni po odstawieniu nieselektywnych inhibitorów MAO prawdopodobne jest wystąpienie ciężkich interakcji (np. przełom nadciśnieniowy). Podobne ciężkie interakcje mogą wystąpić podczas leczenia skojarzonego z dwoma selektywnymi IMAO (A i B). Stosowanie lewodopy z benserazydem z jednym selektywnym inhibitorem MAO (A lub B) nie jest przeciwwskazane, należy ostrożnie dostosowywać dawki lewodopy.

Triheksyfenidyl
Triheksyfenidyl spowalnia wchłanianie lewodopy w postaci tabletek lub kapsułek bez wpływu na AUC; nie ma on natomiast wpływu na farmakokinetykę lewodopy w preparatach HBS.

Benserazyd
Preparat złożony benserazydu z lewodopą zwiększa wchłanianie i wartość c_max lewodopy.

Bromokryptyna, dromperydon
Nie są znane interakcje między lewodopą i bromokryptyną lub domperydonem.

Amantadyna, selegilina
Dane dotyczące interakcji między lewodopą a amantadyną i selegiliną są ograniczone.

Inne leki stosowane w chorobie Parkinsona
Synergizm z innymi lekami przeciwparkinsonowskimi (cholinolityki, amantadyna, antagoniści dopaminy). Na początku leczenia wspomagającego preparatem COMT może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy z benserazydem. W miarę poprawy stanu chorego leczonego lewodopą z benserazydem można zredukować dawki innych leków lub stopniowo je odstawić.

Sympatykomimetyki
Nasila działanie leków sympatykomimetycznych; w razie konieczności ich równoległego stosowania może być konieczne zmniejszenie dawki leków sympatykomimetycznych.

Leki przeciwnadciśnieniowe
Z lekami przeciwnadciśnieniowymi może wystąpić sumowanie działania hipotensyjnego.

Leki zmniejszające pH soku żołądkowego
Leki przeciw nadkwasocie zmniejszają wchłanianie lewodopy o ok. 30%.

Siarczan żelaza
Siarczan żelaza zmniejsza wartość c_max i AUC lewodopy o 30–50%, u niektórych pacjentów zmiany farmakokinetyki są istotne klinicznie.

Neuroleptyki, opioidy, rezerpina
Neuroleptyki, opioidy i leki hipotensyjne zawierające rezerpinę hamują działanie leku.

Wit. B₆
Wit. B₆ w dawce 50–100 mg/d może znieść działanie lewodopy; działanie to nie występuje w przypadku preparatów lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy.

Działania niepożądane - Benserazyd + lewodopa

Działania niepożądane występujące podczas leczenia zespołu niespokojnych nóg występują rzadziej i mają mniejsze nasilenie niż podczas leczenia choroby Parkinsona. 

Niezbyt często: pobudzenie, lęki, omamy, urojenia, zaburzenia snu, bóle głowy, zaburzenia rytmu serca, ortostatyczne spadki ciśnienia (można je łagodzić przez zmniejszenie dawki leku), brak łaknienia, jadłowstręt, nudności, wymioty (pobudzenie area postrema), biegunka, suchość w ustach, nieprzekraczające górnej granicy normy zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej.

Rzadko: niedokrwistość hemolityczna, umiarkowana i przemijająca leukopenia, małopłytkowość, skrócenie czasu tromboplastyny po aktywacji, koszmarne sny, przemijająca dezorientacja u chorych w podeszłym wieku lub u chorych z pobudzeniem, lękiem, omamami, urojeniami, koszmarnymi snami w wywiadzie, alergiczne reakcje skórne (osutka, pokrzywka); może wystąpić zwiększenie stężenia mocznika, depresja, zmiana barwy moczu (początkowo lekko czerwona, z upływem czasu ciemniejsza), senność i nagłe zasypianie.

Opisywano pojedyncze przypadki zaburzenia smaku. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, mogące pojawić się na początku leczenia, ogranicza się, podając lek w trakcie posiłku oraz stosując powolne zwiększanie dawki. W późniejszych stadiach leczenia mogą wystąpić wahania skuteczności terapeutycznej, fluktuacje motoryczne polegające na zmianie sprawności ruchowej w ciągu dnia (zjawisko on-off), które ustępują po modyfikacji dawkowania (dostosowanie dawki, stosowanie mniejszych dawek w krótszych odstępach czasu). Mogą też pojawić się ruchy mimowolne (np. pląsawicze lub atetotyczne). Zazwyczaj można je eliminować lub ograniczać przez zmniejszenie dawki. Następnie dawkę można stopniowo zwiększać w celu zwiększenia efektu terapeutycznego, ponieważ działania niepożądane nie muszą się ponownie pojawiać.

U osób w podeszłym wieku może wystąpić niepokój, bezsenność, omamy, zaburzenia orientacji, zwłaszcza jeżeli objawy te występowały w przeszłości.

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania: ruchy mimowolne, zaburzenia świadomości, zaburzenia snu, rzadziej nudności, wymioty, zaburzenia rytmu serca. Postępowanie: szybkie opróżnienie żołądka, monitorowanie oddychania i czynności serca. W razie potrzeby podać leki przeciwarytmiczne, stymulujące oddychanie lub neuroleptyki.

Ciąża i laktacja - Benserazyd + lewodopa

Kategoria X. Nie dopuszcza się stosowania leku w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Benserazyd + lewodopa

Choroba Parkinsona.
P.o. Leczenie powinno być wprowadzane stopniowo, dawkę należy dobierać indywidualnie i tak ustalić, aby osiągnąć optymalny efekt. Jeżeli w początkowym okresie leczenia występują wyraźne działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę leku. Po ich ustąpieniu można rozpocząć ponowne stopniowe zwiększanie dawki. We wczesnym stadium choroby Parkinsona leczenie należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 3–4 ×/d, u osób w podeszłym wieku – 62,5 mg 1–2 ×/d. Jeżeli leczenie wstępne jest dobrze tolerowane, można rozpocząć stopniowe zwiększanie dawki. Optymalny efekt leczniczy uzyskuje się zwykle po stosowaniu 500–1000 mg/d lewodopy z benserazydem w 3–6 daw. podz. przez 4–6 tygodni. Jeżeli potrzebne jest dalsze zwiększanie dawki, należy odczekać 1 mies. Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 500–750 mg/d w 3–6 daw. podz. Liczbę dawek podzielonych (nie mniej niż 3) i ich rozkład w ciągu doby należy ustalać do momentu osiągnięcia optymalnego efektu.
Pacjenci, którzy odczuwają duże różnice w działaniu leku w ciągu dnia (zjawisko on-off), powinni otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki częściej w ciągu dnia albo też zleca się stosowanie preparatów HBS. Przejście z postaci standardowej na postać o przedłużonym uwalnianiu powinno się odbywać z dnia na dzień, począwszy od pierwszej dawki porannej. Należy utrzymać tę samą dawkę dobową i ten sam rozkład porcji leku jak w przypadku postaci standardowej, a po 2–3 dniach dawkę dobową należy stopniowo zwiększyć (o ok. 50%). W razie nadmiernej reakcji chorego należy wydłużyć odstęp pomiędzy dawkami. U chorych ze zmniejszoną sprawnością motoryczną w nocy należy stopniowo zwiększyć ostatnią dawkę wieczorną, przyjmowaną bezpośrednio przed snem do 250 mg.
Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych. Jeżeli reakcja na postać o przedłużonym uwalnianiu w dawkach odpowiadających 1500 mg lewodopy jest niewystarczająca, wskazane jest wznowienie leczenia postaciami konwencjonalnymi leku.

Zespół niespokojnych nóg.
P.o., zwykle godzinę przed snem, z niewielką ilością płynu i pieczywa, unikając większej ilości pożywienia bogatobiałkowego. Początkowo, szczególnie u osób z trudnościami z zasypianiem, 125 mg 1 ×/d, wieczorem, w razie konieczności dawkę zwiększyć do 125 mg 2 ×/d. U osób z zaburzeniami snu w ciągu nocy stosuje się 1 kaps. preparatu HBS godzinę przed snem, a w przypadku utrzymywania się dolegliwości w drugiej części nocy dawkę można zwiększyć do 2 kaps.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania.

Uwagi dla Benserazyd + lewodopa

Może upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. W trakcie stosowania leku mogą wystąpić epizody nagłej senności lub snu (w ciągu dnia).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Stosowanie preparatu zawierającego lewodopę i benserazyd wpływa na wyniki oznaczenia stężenia mocznika, kwasu moczowego i glukozy w surowicy krwi, a także katecholamin, glukozy i związków ketonowych w moczu.

Sposób podawania
Kapsułki należy połykać w całości, tabletki można połykać podzielone. Leku nie należy przyjmować podczas posiłków z dużą zawartością białka. Preparat w postaci tabl. rozpuszczalnych powinien być przyjęty w ciągu 30 min po rozpuszczeniu w niewielkiej ilości wody (25–50 ml).

Preparaty na rynku polskim zawierające benserazyd + lewodopa