Flukonazol (opis profesjonalny)

Działanie

Syntetyczny lek przeciwgrzybiczy z grupy leków azolowych, pochodna triazolu. Silny swoisty inhibitor syntezy steroli przez komórkę grzyba. Zaburza biosyntezę ergosterolu – podstawowego składnika błony komórkowej wrażliwych grzybów. W dużych stężeniach flukonazol może zwiększać saturację kwasów tłuszczowych błony komórkowej grzyba. Działa na Blastomyces dermatitidis, Candida albicans oraz inne rodzaje Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, Trichophyton. Oporność na lek występuje rzadko, jednak stwierdzono niewrażliwe szczepy Candida albicans u chorych na AIDS, leczonych długotrwale flukonazolem z powodu kandydozy gardła i przełyku. Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu p.o. i i.v. Po podaniu p.o. flukonazol wchłania się dobrze, a stężenia w osoczu i dostępność biologiczna przekraczają 90% stężeń uzyskiwanych po wstrzyknięciu i.v. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku. Po podaniu na czczo jednorazowej dawki tmax wynosi 0,5–2 h. Stosowanie flukonazolu przez dłuższy czas prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia stężenia leku w osoczu w porównaniu ze stężeniem osiąganym po podaniu dawki jednorazowej. Gdy pacjent przyjmuje 1 ×/d 50 mg flukonazolu, stałe stężenie leku w osoczu ustala się po 4–5 dniach. t1/2 wynosi ok. 30 h (20–50 h), ale wydłuża się u chorych po 65. rż. i w przypadku uszkodzenia nerek. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Lek łatwo przenika do płynów ustrojowych. Z białkami osocza wiąże się w 11–12%, co powoduje duże stężenie flukonazolu w ślinie, w płynie stawowym, w płynie otrzewnowym, w wydzielinie z pochwy zbliżone do jego stężenia w osoczu. W przeciwieństwie do innych pochodnych azolowych flukonazol łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. W płynie mózgowo-rdzeniowym osób zdrowych stężenie leku wynosi 60–80%, a w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych – 80% stężenia w osoczu. Stężenia większe niż w osoczu stwierdza się w warstwie rogowej naskórka, naskórku, skórze właściwej i w pocie. Stężenie 2–3 razy większe niż w osoczu lek osiąga w komórkach fagocytarnych, mastocytach i neutrofilach. Flukonazol przenika przez łożysko, a także wydzielany jest do pokarmu kobiecego. W odróżnieniu od innych azoli przeciwgrzybiczych, flukonazol u ludzi metabolizowany jest w niewielkim stopniu. Wydalany jest głównie z moczem (>80% w postaci niezmienionej, 11% w postaci metabolitów), w ok. 2,5% wydalany jest z kałem. Lek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego, ale w kanalikach nerkowych następuje znaczące wchłanianie zwrotne. Klirens nerkowy flukonazolu jest zależny od wskaźnika przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek t1/2 w osoczu wydłuża się nawet do 98 h. U chorych poddawanych przewlekłym hemodializom średnie stężenie flukonazolu zmniejsza się podczas 3-godz. zabiegu o ok. 50%. W okresie 48 h przerwy między hemodializami stężenie leku w osoczu zmniejsza się nieznacznie. W związku z usuwaniem flukonazolu w trakcie hemodializy i dializy otrzewnowej podczas leczenia pacjentów poddawanych dializie konieczne jest podawanie dawek uzupełniających. Nie wykryto metabolitów flukonazolu we krwi. Wykazano, że lek nie wpływa na metabolizm lipidów i lipoprotein. W przeciwieństwie do ketokonazolu, flukonazol w nieznacznym stopniu hamuje cytochrom P-450 komórek ludzkich i nie wpływa na przemianę cholesterolu w wątrobie oraz wytwarzanie hormonów steroidowych.

Wskazania

Ostra i nawracająca kandydoza pochwy. Drożdżakowate zapalenie żołędzi, w przypadku gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające. Kandydoza błon śluzowych obejmująca: jamę ustną, gardło i przełyk oraz układ oddechowy. Kandyduria. Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna uwarunkowana genetycznie. Przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (związana ze stosowaniem protez zębowych). Kandydoza wieloogniskowa, uogólniona, z zajęciem otrzewnej, wsierdzia, dróg oddechowych, dróg moczowych, opon mózgowych. Grzybice skóry: grzybica stóp, grzybica skóry gładkiej, grzybica pachwin, łupież pstry. Grzybica paznokci, w przypadku gdy inne leczenie jest nieodpowiednie. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zarażenia kryptokokami o innej lokalizacji (np. płuca, skóra). Kokcidioidomykoza. Zapobieganie nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u chorych z grup podwyższonego ryzyka. Zapobieganie nawrotom drożdżakowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zarażonych HIV, którzy należą do grup zwiększonego ryzyka nawrotów. Zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej epizodów w ciągu roku). Zapobieganie grzybicom u chorych z upośledzoną odpornością, takich jak pacjenci z nowotworami otrzymujący chemioterapię lub radioterapię, pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, pacjenci z neutropenią.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na flukonazol, inne pochodne triazolowe lub którykolwiek składnik preparatu. Nie stosować równolegle z lekami wydłużającymi odstęp QT i metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. z cisaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną, erytromycyną), a w przypadku podawania dawki 400 mg lub większej – również z terfenadyną; nie zaleca się stosowania równolegle z halofantryną. Nie stosować w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz innych postaci grzybicy endemicznej (np. parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna, histoplazmoza) są ograniczone, dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Zachować ostrożność u osób z niewydolnością nerek. Leczenie flukonazolem może być przyczyną zaburzeń czynności wątroby, dlatego też należy bardzo ostrożnie stosować preparat u osób z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych. U pacjentów, u których wystąpią lub nasilą się objawy niewydolności wątroby, należy rozważyć bilans ryzyka i korzyści. U pacjentów z zakażeniem HIV częściej występują ciężkie skórne działania niepożądane (np. toksyczna rozpływna martwica naskórka). W przypadku wystąpienia osutki u pacjentów, u których leczone są zmiany powierzchniowe, lek należy odstawić. Jeśli osutka wystąpi podczas leczenia zakażeń układowych, pacjentów należy starannie obserwować; lek należy odstawić, gdy wystąpi rumień wielopostaciowy lub zmiany pęcherzowe. Stosować ostrożnie u chorych narażonych na występowanie zaburzeń rytmu: z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odcinka QT, z kardiomiopatią, szczególnie związaną z niewydolnością serca, z bradykardią zatokową, z objawowymi zaburzeniami rytmu serca, u chorych stosujących leki wydłużające odstęp QT, które nie są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4. Należy kontrolować chorych przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o małym indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy dokładnie monitorować chorych przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg/d. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać istniejące zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia).

Interakcje

Nie stosować równolegle z lekami wydłużającymi odstęp QT i metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. z cisaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną, erytromycyną), a w przypadku podawania dawki 400 mg lub większej – również z terfenadyną; nie zaleca się stosowania równolegle z halofantryną. W przypadku terfenadyny równoległe stosowanie jest przeciwwskazane, jeśli flukonazol przyjmowany jest w dawkach >400 mg/d, jeśli dawka dobowa flukonazolu jest mniejsza pacjentów należy dokładnie kontrolować. Równoległe stosowanie halofantryny jest niezalecane. Flukonazol może wpływać na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9. Może nasilać działnie alfentanylu (AUC alfentanylu zwiększa się 2-krotnie), amitryptyliny i nortryptyliny (należy oznaczyć stężenie tych leków na początku leczenia skojarzonego i po tygodniu), celekoksybu, fentanylu, metadonu, NLPZ (np. ibuprofenu, flurbiprofenu), sakwinawiru, ryfabutyny, teofiliny i zydowudyny; zachować ostrożność, a w razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie tych leków (dawkę celekoksybu zmniejszyć o 1/2). Flukonazol hamuje metabolizm i nasila działanie ośrodkowe pochodnych benzodiazepiny; jeśli konieczne jest równoległe stosowanie tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki pochodnych benzodiazepiny oraz monitorowanie chorego. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny; konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny. Wydłuża osoczowy t1/2 i nasila działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika; zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki leków hipoglikemizujących. Nasila i wydłuża działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (warfaryna), co przejawia się wydłużeniem czasu protrombinowego; należy monitorować czas protrombinowy, a w razie konieczności zmodyfikować dawkę warfaryny. Zwiększa istotnie stężenie fenytoiny, należy monitorować jej stężenia i dostosować dawkę. Zwiększa toksyczność takrolimusu (działanie nefrotoksyczne, zwiększenie stężenia glukozy i potasu w osoczu); podczas równoległego stosowania należy kontrolować stężenie takrolimusu w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. Ze względu na nasilenie nefrotoksyczności w trakcie stosowania cyklosporyny z flukonazolem, zwłaszcza u chorych po przeszczepieniu nerki, konieczne jest kontrolowanie stężenia cyklosporyny i kreatyniny w surowicy. Może zwiększać stężenia sirolimusu i ewerolimusu w surowicy; w razie konieczności należy dostosować dawkowanie. Ryfampicyna skraca średnio o 20% t1/2 flukonazolu; w trakcie równoległego stosowania tych leków należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu. Leki moczopędne z grupy tiazydów (np. hydrochlorotiazyd) mogą zwiększać stężenie flukonazolu w surowicy do 40%; zwykle nie ma jednak konieczności modyfikacji dawkowania flukonazolu. Amfoterycyna B i flukonazol mogą, w zależności od rodzaju zkażenia, wykazywać brak interakcji lub działanie antagonistyczne albo addycyjne, w razie równoległego stosowania należy obserwować skuteczność działania, kliniczne znaczenie jest nieznane. W przypadku równoległego stosowania z werapamilem lub pochodnymi dihydropirydyny, metabolizowanymi przez CYP 3A4 (nifedypina, isradypina, amlodypina, felodypina) zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych antagonistów wapnia. Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy; należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Flukonazol opóźnia wydalanie równolegle stosowanego fentanylu; chorych należy monitorować pod kątem wystąpienia depresji oddechowej, a w razie konieczności zmodyfikować dawkowanie fentanylu. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4; jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się albo podejrzewa miopatię i/lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu; należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i kortykosteroidami należy kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Podczas leczenia skojarzonego z ryfabutyną należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenia w osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności. Można stosować w skojarzeniu z wit. A, ale należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych ze strony OUN. Równoległe stosowanie z worykonazolem powoduje zwiększenie AUC worykonazolu; zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, w przypadku, gdy stosowany jest on sekwencyjnie, po flukonazolu. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji z azytromycyną, cymetydyną, środkami zobojętniającymi sok żołądkowy ani pokarmem. Nie wpływa na stężenie endogennych steroidów. Nie wpływa na skuteczność złożonych preparatów antykoncepcyjnych.

Działania niepożądane

Często: ból głowy, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, AST, ALT, osutka. Niezbyt często: niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, bezsenność, senność, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zaparcie, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej, cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, wysypka, pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość, ból mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość, neutropenia, anafilaksja, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia, drżenie, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, niewydolność wątroby, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevens’a i Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Po podaniu i.v. może wystąpić podrażnienie żyły, rzadko zakrzepowe zapalenie żył. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić omamy i zachowania paranoidalne. Leczenie objawowe, płukanie żołądka, wymuszenie zwiększonej diurezy przez podawanie płynów, dializa otrzewnowa lub hemodializa. Zabieg trwający 3 h prowadzi do zmniejszenia stężenia leku we krwi o ok. 50%.

Ciąża i laktacja

Kategoria D. W czasie ciąży nie należy stosować dużych dawek flukonazolu, w szczególności podawanych w sposób długotrwały, z wyjątkiem sytuacji zagrażających życiu, nie powinno się też stosować standardowych dawek flukonazolu i krótkotrwałego leczenia, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Długotrwałe stosowanie dużych dawek w I trymestrze ciąży może być związane z występowaniem wad wrodzonych. Lek wydziela się z pokarmem kobiecym w stężeniach podobnych do stężeń w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej nie więcej niż 200 mg. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu dawek wielokrotnych flukonazolu lub po zastosowaniu zwiększonej dawki dobowej.

Dawkowanie

P.o., i.v. Gdy tylko jest to możliwe, lek należy podawać p.o. W przypadku zmiany drogi podania nie jest konieczna zmiana dawkowania. Ostra kandydoza pochwy, kandydozowe zakażenie żołędzi prącia: jednorazowo 150 mg. Zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy: 3 dawki 150 mg co 3. dzień, a następnie 150 mg 1 ×/tydz. przez 6 mies. Kandydoza jamy ustnej i przełyku: dawka nasycająca 200–400 mg 1. dnia, następnie 100–200 mg/d przez 7–21 dni w kandydozie jamy ustnej lub 14–30 dni w kandydozie przełyku; u pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności leczenie można przedłużyć. Kandyduria: 200–400 mg/d przez 7–21 dni; u pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności leczenie można przedłużyć. Przewlekła zanikowa kandydoza: 50 mg/d przez 14 dni. Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna: 50–100 mg/d do 28 dni; u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności oraz w zależności od nasilenia zakażenia leczenie można wydłużyć. Zapobieganie kandydozie u chorych z HIV, którzy znajdują się w grupie wysokiego ryzyka nawrotu choroby: 100–200 mg/d lub 200 mg 3 ×/tydz. Grzybica skóry (również kandydoza): 50 mg/d lub 150 mg/tydz. przez 2–4 tyg.; w przypadku grzybicy stóp do 6 tyg. Łupież pstry: 300–400 mg/tydz. przez 1–3 tyg. lub 50 mg/d przez 2–4 tyg. Grzybica paznokci: 150 mg/tydz. do momentu zastąpienia chorego paznokcia przez nowy (przez 3–6 mies. dla paznokci rąk i 6–12 mies. dla paznokci stóp). Kandydoza układowa: 800 mg w 1. dobie, a następnie 400 mg/d; czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: 400 mg w 1. dniu, następnie 200–400 mg 1 ×/d przez 6–8 tyg.; w przypadku zakażeń zagrażających życiu dawkę można zwiększyć do 800 mg/d. Kokcidioidomykoza: 200–400 mg/d, niekiedy (np. w przypadku zakażenia opon mózgowo-rdzeniowych) 800 mg, zazwyczaj przez 11–24 mies. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u chorych z grup wysokiego ryzyka: 200 mg 1 ×/d. Zapobieganie zakażeniom grzybiczym u pacjentów z przedłużająca się neutropenią: 200–400 mg/d; podawanie flukonazolu należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili we krwi obwodowej przekroczy 1000/mm3. Dzieci. Dzieci 28. dż.–11. rż. Kandydoza błon śluzowych: 1. dnia 6 mg/kg mc./d, następnie 3 mg/kg mc./d. Drożdżyce układowe, zakażenia kryptokokowe: 6–12 mg/kg mc./d. Zapobieganie zakażeniom u chorych z zaburzeniami odporności z ryzykiem neutropenii po chemioterapii lub radioterapii: 3–12 mg/kg mc./d. Nie przekraczać maks. dawki dobowej 400 mg/d. U dzieci 12.–17. rż. należy oszacować, które dawkowanie, dla dorosłych czy dla dzieci jest bardziej odpowiednie. Noworodki wydalają flukonazol powoli. W pierwszych 2 tż. należy podawać te same dawki w mg/kg mc., jak u dzieci starszych, lecz w odstępach 72 h, maks. 12 mg/kg mc. co 72 h. Między 2. a 4. tż. należy stosować takie same dawki w odstępach 48 h, maks. 12 mg/kg mc. co 48 h. Dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek. W przypadku pojedynczej dawki nie ma potrzeby jej dostosowywania. W leczeniu długotrwałym dawka nasycająca wynosi 50–400 mg/d, następnie zmniejsza się dawki lub wydłuża przerwy między podaniem kolejnych dawek. Gdy klirens kreatyniny wynosi >50 ml/min, stosuje się pełną dawkę 1 ×/d. Gdy klirens kreatyniny wynosi 11–50 ml/min, podaje się 1/2 należnej dawki dobowej lub pełną dawkę dobową co 48 h. U chorych poddawanych hemodializie podaje się 1 należną dawkę dobową po każdej dializie. Dializowani otrzewnowo otrzymują 150 mg na każde 2 l płynu dializacyjnego. U pacjentów w podeszłym wieku (>65. rż.) bez zaburzonej czynności nerek można stosować zwykłe dawkowanie, w razie zaburzeń czynności nerek zmniejszyć dawkę należną w zależności od klirensu kreatyniny. Flukonazol w postaci roztworu stosuje się we wlewie ciągłym, z szybkością 5–10 ml/min.

Uwagi

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych takich jak zawroty głowy lub drgawki, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Preparaty na rynku polskim zawierające flukonazol

Diflucan (roztwór do wlewu dożylnego)
Flucofast (kapsułki)
Fluconazin (syrop)
Fluconazole Aurobindo (kapsułki twarde)
Fluconazole B. Braun (roztwór do infuzji)
Fluconazole Genoptim (kapsułki twarde)
Fluconazole Hasco (syrop)
Fluconazole Kabi (roztwór do infuzji)
Fluconazole Polfarmex (syrop)
Fluconazole Polfarmex 50 mg (tabletki)
Fluconazole Polfarmex 100 mg (tabletki)
Fluconazole Polfarmex 150 mg (tabletki)
Fluconazole Polfarmex 200 mg (tabletki)
Flucorta (syrop)
Flucorta (tabletki)
Flukonazol Actavis (kapsułki twarde)
Flumycon (kapsułki)
Flumycon (syrop)
Flumycon (roztwór do wlewu)
Mycomax (roztwór do infuzji)
Mycosyst (kapsułki)

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies