Asparaginaza (opis profesjonalny)

Działanie - Asparaginaza

Mechanizm działania
Naturalny enzym wyizolowany z bakterii Escherichia coli lub Erwinia carotovora katalizujący rozszczepienie L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wykazuje działanie cytostatyczne w stosunku do tych komórek nowotworowych, które charakteryzują się małą aktywnością syntetazy L-asparaginianowej, są więc uzależnione od dostępności egzogennego aminokwasu. Na skutek rozkładu L-asparaginy przez podawaną z zewnątrz asparaginazę dochodzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych i białek w komórkach nowotworowych. Maksymalną aktywność w zakresie hamowania proliferacji obserwuje się w promitotycznej fazie G1 cyklu komórkowego.

Farmakokinetyka
Asparaginaza nie wchłania się z przewodu pokarmowego, po podaniu i.v. słabo przenika do tkanek, ok. 80% podanej dawki pozostaje w łożysku naczyniowym.Po podaniu i.m. uzyskuje się ok. 50% stężenia asparaginazy we krwi w porównaniu z podaniem i.v. objętość dystrybucji jest dużo większa niż po podaniu i.v. cmax asparaginazy we krwi osiągane było z opóźnieniem wynoszącym ok. 2 h od zakończenia infuzji.Bardzo słabo przenika przez barierę krew – mózg. Eliminacja jest dwufazowa, t1/2 wynosi 14–22 h. Przenika do układu siateczkowo-śródbłonkowego i jako białko rozkładana jest do peptydów i aminokwasów przez peptydazy osoczowe. Z moczem wydalane są jedynie śladowe ilości asparaginazy.

Wskazania do stosowania - Asparaginaza

Białaczka
Skojarzone leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci i dorosłych. Stosowana także w niektórych innych białaczkach (wskazanie niezarejestrowane w Polsce).

Chłoniaki
Skojarzone leczenie chłoniaków nieziarniczych u dzieci.

Przeciwwskazania stosowania - Asparaginaza

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, lub jakąkolwiek niepegylowaną postać asparaginazy otrzymaną z Escherichia coli, zapalenie trzustki (także w wywiadzie). Istniejące wcześniej zaburzenia krzepnięcia (np. hemofilia), ciężkie krwawienie lub zaburzenia zakrzepowe związane z wcześniejszym leczeniem asparaginazą. Należy stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i min. 3 mies. po zakończeniu leczenia asparaginazą. Szczepienia z zastosowaniem żywych szczepionek należy przeprowadzać ≥3 mies. od zakończenia cyklu leczenia przeciwbiałaczkowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z chromosomem Philadelphia.

Monitorowanie leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych oraz parametry krzepnięcia. Po podaniu asparaginazy zaleca się ścisłe kontrolowanie stężeń bilirubiny, glukozy (we krwi i moczu), triglicerydów oraz cholesterolu, a także aktywności aminotransferaz wątrobowych, amylazy, lipazy i parametrów krzepnięcia. Aby zapobiegać przyspieszonemu zmniejszeniu aktywności asparaginazy zaleca się monitorowanie jej aktywności we krwi. Zalecane jest wykonanie oznaczenia po upływie 3 dni od ostatniego podania asparaginazy, czyli zwykle bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. W wyniku zaburzonej syntezy białek u pacjentów otrzymujących asparaginazę, często dochodzi od zmniejszenia stężenia białka (szczególnie albumin) we krwi; należy regularnie monitorować ich stężenie. U wszystkich pacjentów z niewyjaśnionymi objawami neurologicznymi lub ostrymi i długotrwałymi wymiotami należy oznaczyć stężenie amoniaku we krwi. W przypadku wystąpienia hiperamonemii o ciężkich objawach klinicznych, należy zastosować odpowiednie leczenie w celu szybkiego zmniejszenia stężenia amoniaku w osoczu, odwrócenia stanu katabolicznego oraz zwiększenia wydalania zbędnych produktów przemiany azotu.

Reakcje nadwrażliwości, próba uczuleniowa
Rozpoczęcie leczenia lub jego wznowienie powinno być poprzedzone wykonaniem testu poprzez wstrzyknięcie śródskórne odpowiednio rozcieńczonego preparatu lub poprzez skórną próbę uczuleniową (nanieść kroplę roztworu na skórę przedramienia i nakłuć naskórek przez kroplę, następnie zetrzeć lek i ocenić reakcję po ok. 20–60 min). Ponieważ testy skórne nie pozwalają na wykrycie wszystkich reakcji alergicznych na lek, w przypadku podawania i.v. zaleca się również wykonanie dożylnej próby uczuleniowej (1000 j.m. w postaci krótkiego wlewu i.v. 1 h przed leczeniem). Jeżeli wystąpią objawy reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie asparaginazy i rozpocząć odpowiednie leczenie, które może obejmować podanie leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów. Ze względu na ryzyko silnych reakcji anafilaktycznych, asparaginazy nie należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). Ponieważ preparaty uzyskane z Erwinia carotovora są odmienne pod względem serologicznymi i biochemicznym od uzyskanych z E. coli, w razie nadwrażliwości na te ostatnie można spróbować podania leku uzyskanego z Erwinia carotovora; preparaty te nie są w Polsce zarejestrowane (dostępne w imporcie docelowym).

Cukrzyca
Asparaginaza może powodować hiperglikemię w wyniku zmniejszania wydzielania insuliny przez komórki β trzustki oraz zaburzenia czynności receptora insuliny. Równoległe stosowanie kortykosteroidów nasila takie działanie. W rzadkich przypadkach rozwinąć może się kwasica ketonowa. Należy regularnie monitorować stężenie glukozy we krwi i moczu i podjąć właściwe leczenie, jeśli to wskazane.

Torbiele rzekome trzustki
Ze względu na możliwość powstawania torbieli rzekomych trzustki należy monitorować chorego pod tym kątem do 4 mies. po ostatnim podaniu leku.

Ostre zapalenie trzustki
Podczas leczenia należy regularnie kontrolować aktywność amylazy we krwi w celu wykrycia wczesnych objawów zapalenia trzustki; w przypadku ich wystąpienia lek należy odstawić. Leczenie asparaginazą należy przerwać gdy wystąpiło ostre zapalenie trzustki i nie należy go wznawiać przy użyciu żadnego z preparatów asparaginazy. W rzadkich przypadkach występuje krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki, odnotowano pojedyncze przypadki zgonów. Objawy kliniczne ostrego zapalenia trzustki obejmują ból brzucha, nudności, wymioty oraz jadłowstręt, aktywność amylazy i lipazy we krwi jest zazwyczaj zwiększona, chociaż u niektórych pacjentów może pozostawać w normie z powodu zaburzenia syntezy białek. U pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki jest większe.

Hiperurykemia
Podczas leczenia asparaginazą stężenie kwasu moczowego we krwi może ulec zwiększeniu na skutek rozpadu komórek nowotworowych, co może prowadzić do hiperurykemii. Ten efekt działania asparaginazy nasila się przy równoległym podawaniu innych leków przeciwnowotworowych. Aby zapobiec nefropatii moczanowej, zaleca się intensywną alkalizację moczu oraz podawanie allopurynolu.

Zaburzenia krzepnięcia
Z powodu hamowania syntezy białek (w tym białek związanych z procesem krzepnięcia – czynników krzepnięcia II, V, VII, VIII, IX, białka C, białka S, antytrombiny III) przez asparaginazę, mogą wystąpić zaburzenia krzepnięcia krwi; zarówno zakrzepica, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, jak i krwawienie, chociaż ryzyko zakrzepicy jest prawdopodobnie większe niż ryzyko krwawienia. Odnotowano również zakrzepicę objawową związana ze stosowaniem cewnika do żyły centralnej. Ok. połowa zdarzeń zakrzepowych dotyczy naczyń mózgowych; mogą mieć postać zakrzepicy żył i zatok mózgu, rzadko dochodzi do udarów niedokrwiennych mózgu. Odnotowano również nabyte lub genetycznie uwarunkowane zmniejszenie stężenia inhibitorów krzepnięcia (takich jak białko C, białko S, antytrombina). Przed rozpoczęciem leczenia asparaginazą i w jego trakcie zaleca się częste oznaczanie parametrów krzepnięcia.

Hepatotoksyczność
Należy ściśle monitorować parametry czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia asparaginazą, a także w jego trakcie. Leczenie należy przerwać, jeżeli u chorego wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny przekraczające >3-krotnie górną granicę normy, aktywność aminotransferaz wątrobowych przekraczająca >10-krotnie górną granicę normy), ciężka hipertriglicerydemia, hiperglikemia lub zaburzenia krzepnięcia (np. zakrzepica zatok żylnych, ciężkie krwawienie).

Interakcje - Asparaginaza

Metotreksat, cytarabina
Interakcje z metotreksatem i cytarabiną mogą przebiegać w różny sposób: w przypadku gdy asparaginaza podana jest jako pierwsza, jej efekt działania może być antagonistycznie osłabiony przez metotreksat lub cytarabinę, natomiast ich wcześniejsze podanie może synergistycznie nasilić działanie asparaginazy.

Prednizolon, winkrystyna
Stosowanie równolegle z prednizolonem lub innymi glikokortykosteroidami może zwiększać ryzyko zaburzeń krzepnięcia. Podanie asparaginazy równocześnie z winkrystyną może łączyć się z nasileniem działań toksycznych i zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych. Zarówno prednizolon, jak i winkrystynę należy podać przed zastosowaniem asparaginazy(w przypadku winkrystyny w odstępie 3–24 h).

Leki przeciwzakrzepowe
Równoległe stosowanie leków przeciwzakrzepowych z asparaginazą może wpływać na parametry krzepnięcia; zwiększając skłonność do krwawień. Należy zachować ostrożność, stosując równolegle z asparaginazą leki tej grupy, a także kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Inne leki o działaniu mielosupresyjnym
Leczenie asparaginazą może powodować mielosupresję dotyczącą wszystkich linii komórkowych i wystąpienie zakażeń. Czynnikami ryzyka tych objawów jest równoległe stosowanie innych leków o znanym działaniu mielosupresyjnym lub zwiększających ryzyko zakażeń. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów mielosupresji lub zakażenia.

Szczepionki
Jednoczesne szczepienie z wykorzystaniem żywych szczepionek zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia. Z tego względu szczepienie takie należy przeprowadzać ≥3 mies. od zakończenia cyklu leczenia przeciwbiałaczkowego

Inne leki metabolizowane w wątrobie
Asparaginaza, wpływając na czynność wątroby, może nasilać toksyczność innych leków metabolizowanych w wątrobie. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie oraz monitorować parametry czynnościowe wątroby, jeśli jednocześnie z asparaginazą podaje się leki potencjalnie hepatotoksyczne.

Działania niepożądane - Asparaginaza

Bardzo często: zmęczenie, reakcje nadwrażliwości (w tym zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze, obrzęk, obrzęk naczynioruchowy duszność), hiperglikemia, biegunka, ból brzucha, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów i lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL), mocznika, aktywności lipazy lipoproteinowej we krwi, zmniejszenie stężenia antytrombiny III, fibrynogenu, lipoprotein małej gęstości (LDL), białka całkowitego we krwi.

Często: podwyższenie temperatury ciała, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, hipoglikemia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała, depresja, omamy, splątanie, objawy neurologiczne (w tym pobudzenie, zawroty głowy), krwotok, skurcz oskrzeli, bóle pleców, bóle stawów, zwiększenie aktywności lipazy, amylazy, nieprawidłowy zapis EEG (zmniejszona aktywność fal alfa, zwiększona aktywność fal theta i delta).

Niezbyt często: zaburzenia krzepnięcia krwi i fibrynolizy, brak łaknienia, bóle głowy.

Rzadko: trudności w oddychaniu, wysoka (zagrażająca życiu) temperatura ciała, zaburzenia czynności trzustki, zmniejszenie tolerancji glukozy, zmniejszenie stężenia insuliny, zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, przednerkowe zaburzenia równowagi metabolicznej, letarg, stany dezorientacji, wstrząs anafilaktyczny, udar niedokrwienny, odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii, martwicze zapalenie trzustki, niewydolność wątroby mogąca prowadzić do zgonu, drgawki, zaburzenia świadomości (w tym śpiączka).

Bardzo rzadko: zakrzepy z zatorami naczyń krwionośnych, krwawienia, krwotoki z udarem i utratą przytomności, kurcze; niedoczynność przytarczyc.

Pojedyncze przypadki: martwica toksyczna rozpływna naskórka:, torbiele rzekome w trzustce, zastój żółci, żółtaczka, martwica komórek wątroby, niedokrwistość hemolityczna, przejściowa wtórna niedoczynność tarczycy, zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę, drżenia, zapalenie trzustki prowadzące do zgonu, zapalenie ślinianek przyusznych.

Działania niepożądane o różnej zadeklarowanej częstości występowania, w zależności od preparatu, którego dotyczą: hipoalbuminemia (bardzo często lub bardzo rzadko), nudności, wymioty, pokrzywka, wysypka (bardzo często lub niezbyt często), zwiększenie aktywności AST, ALT, fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy mleczanowej oraz stężenia bilirubiny (bardzo często lub rzadko), zwiększenie stężenia amoniaku we krwi (bardzo często lub niezbyt często), zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica, ostre zapalenie trzustki, senność (często lub rzadko), hiperurykemia (niezbyt często lub rzadko), kwasica ketonowa, krwotoczne zapalenie trzustki (rzadko lub bardzo rzadko).

Ponadto odnotowano: zakażenia.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania może wystąpić anafilaksja, hiperglikemia, zmiany w układzie krzepnięcia. Brak swoistej odtrutki. Stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Asparaginaza

Nie stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia i do 3 mies. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji, zalecenie to dotyczy tak kobiet jak i mężczyzn leczonych asparaginazą. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie stosowania leku.

Dawkowanie - Asparaginaza

Lek powinien być podawany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek podaje się w trwającym kilka godzin wlewie i.v. w izotonicznym roztw. glukozy lub 0,9% roztw. NaCl albo i.m.Istnieje wiele schematów dawkowania asparaginazy. Zwykle stosowana dawka u dorosłych i u dzieci to 200 j.m./kg mc./d w leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi, lub według innych zaleceń – zalecana dawka to 5000 j.m./m2 pc. co 3. dzień.W fazach indukcji, reindukcji i konsolidacji podawane są różne dawki z różną częstotliwością 3500–45 000 j.m./m2 pc./d i.v. I.m. 100–400 j.m./kg mc./d (3000–12 000 j.m./m2 pc./d). W jednym miejscu wstrzyknięcia nie należy podawać więcej niż 5000 j.m. w 2 ml. Leczenie może być monitorowane na podstawie aktywności asparaginazy w surowicy, mierzonej 3 dni od podania leku; jeżeli nie uda się uzyskać pożądanego wyniku, można rozważyć zastosowanie innego preparatu asparaginazy. Duże dawki należy podawać wyłącznie i.v.

Uwagi dla Asparaginaza

Lek może mieć wpływ na sprawność psychofizyczną; upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługę maszyn w ruchu, ze względu na potencjalny wpływ na układ nerwowy i pokarmowy, szczególnie w połączeniu z alkoholem.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające asparaginaza

Spectrila (proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji)
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.
Poradnik świadomego pacjenta