Ambrisentan (opis profesjonalny)

Działanie - Ambrisentan

Mechanizm działania
Silny i wysoce wybiórczy antagonista receptora endoteliny A (ETA), będący pochodną kwasu propionowego. Wykazuje ok. 4000-krotnie większą selektywność w stosunku do receptora ETA niż do receptora ETB. Receptory ETA występują przede wszystkim w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego, a receptory ETB zarówno w komórkach mięśni gładkich naczyń, jak i w śródbłonku. Efekt działania endoteliny odgrywającej istotną rolę w patofizjologii tętniczego nadciśnienia płucnego jest wypadkową działania kurczącego naczynia i proliferacyjnego na skutek wpływu na receptory ETA i ETB komórek mięśni gładkich naczyń oraz działania rozszerzającego naczynia i antyproliferacyjnego, wynikającego z wpływu na śródbłonkowe receptory ETB. Ambrisentan blokując receptory ETA zapobiega zależnemu od tego mechanizmu skurczowi naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich. Oczekuje się, że dzięki selektywności wobec receptorów ETA zostanie zachowane zachodzące z udziałem receptorów ETB wytwarzanie substancji rozkurczających naczynia, jak prostacyklina i tlenek azotu.

Farmakokinetyka
Ambrisentan szybko się wchłania. Po podaniu p.o. na czczo lub po posiłku t_max wynosi zwykle ok. 1,5 h. Posiłek wysokotłuszczowy nie powoduje zmiany AUC. W zakresie dawek terapeutycznych wartości c_max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny uzyskuje się po 4 dniach stosowania. Ambrisentan wiąże się z białkmi osocza średnio w 98,8% (głównie z albuminami – 96,5%, w mniejszym stopniu z kwaśną glikoproteiną α₁). Ulega glukuronidacji z udziałem kilku izoenzymów UGT z wytworzeniem glukuronidu ambrisentanu (13%), jak również utlenianiu, głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5 oraz CYP2C19, z wytworzeniem 4-hydroksymetyloambrisentanu (21%), który jest następnie glukuronidowany. Powinowactwo 4-hydroksymetyloambrisentanu do receptora endotelinowego jest 65-krotnie mniejsze w porównaniu z ambrisentanem. Ok. 22% dawki jest wydalane z moczem, w tym 3,3% w postaci niezmienionej. t_1/2 wynosi 13,6–16,5 h.

Wskazania do stosowania - Ambrisentan

Nadciśnienie płucne
Leczenie nadciśnienia tętniczego płucnego klasy II i III wg klasyfikacji WHO, w monoterapii i leczeniu skojarzonym. 
Wykazano skuteczność w idiopatycznym nadciśnieniu tętniczym płucnym oraz związanym z chorobami tkanki łącznej.

Przeciwwskazania stosowania - Ambrisentan

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub soję, ciąża, okres karmienia piersią, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez niej), zwiększona aktywność aminotransferaz w osoczu przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy, idiopatyczne zwłóknienie płuc z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez niego.

Kobiety w wieku rozrodczym
Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Podczas stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Zaburzenia czynności wątroby
Obserwowano przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie (co 1 mies.) zaleca się monitorowanie aktywności AST i ALT. W przypadku wystąpienia trwałego, niewyjaśnionego, klinicznie istotnego zwiększenia aktywności AST i/lub ALT albo jeśli zwiększeniu aktywności AST i/lub ALT towarzyszą objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie należy przerwać. U osób bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, można rozważyć wznowienie leczenia, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy; zaleca się konsultację hepatologa.

Niedokrwistość
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób z klinicznie istotną niedokrwistością. Podczas leczenia zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i/lub wartości hematokrytu; w razie klinicznie istotnego zmniejszenia tych wartości, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Częstość występowania niedokrwistości była większa w przypadku leczenia skojarzonego z tadalafilem.

Obrzęki obwodowe
Obserwowano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych podczas leczenia antagonistami receptorów endoteliny, w tym również ambrisentanem; w przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, należy określić jego przyczynę oraz potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Częstość występowania obrzęków obwodowych była większa w przypadku leczenia skojarzonego z tadalafilem oraz w ciągu 1 mies. od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem.

Obrzęk płuc
U pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas leczenia antagonistami receptorów endoteliny odnotowywano przypadki obrzęku płuc. Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną.

Spermatogeneza
Wykazano, że długotrwałe przyjmowanie ambrisentanu wiązało się ze zmianami markerów spermatogenezy. Obserwowano zmniejszenie stężenia osoczowego inhibiny-B i zwiększenie stężenia FSH w osoczu; nie wiadomo jak to wpływa na rozrodczość, jednak nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wywierało wpływu na stężenie testosteronu w osoczu.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na obecność laktozy w tabletkach, nie stosować u osób z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Ambrisentan

Ambrisentan in vitro oraz in vivo nie hamuje ani nie indukuje enzymów I i II fazy metabolizmu leków, dlatego jest mało prawdopodobne by zmieniał profil leków metabolizowanych w tych reakcjach.

Izoenzym CYP3A4
Prawdopodobnie nie indukuje izoenzymu CYP3A4. Nie wykryto istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ambrisentanu z sildenafilem, tadalafilem (substraty CYP3A4) lub ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4).

Warfaryna
Ambrisentan nie wpływa w istotnie na farmakokinetykę warfaryny w stanie stacjonarnym ani na jej działanie przeciwzakrzepowe, a warfaryna na farmakokinetykę ambrisentanu.

Cyklosporyna A
Jednoczesne stosowanie ambrisentanu w stanie stacjonarnym i cyklosporyny A powodowało 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan.

Ryfampicyna
Równoległe stosowanie ryfampicyny wiązało się z przemijającym, ok. 2-krotnym, zwiększeniem ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku; należy dokładnie monitorować osoby, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie obserwowano istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych.

Inne metody leczenia nadciśnienia płucnego
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania z innymi metodami leczenia nadciśnienia tętniczego płucnego (np. z prostanoidami lub inhibitorami fosfodiesterazy typu 5), dlatego w takim przypadku należy zachować ostrożność.

Białka transportujące
Ambrisentan in vitro, w stężeniach istotnych klinicznie nie wykazuje hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny P, białka BCRP, białka oporności wielolekowej MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i zależny od sodu kotransporter taurocholanu. W stanie stacjonarnym ambrisentan nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny (substrat glikoproteiny P).

Działania niepożądane - Ambrisentan

Monoterapia.

Bardzo często: zatrzymanie płynów, obrzęki obwodowe, ból głowy, w tym migrena i ból zatok (wydaje się, że częstość jest większa po dawce 10 mg/d).

Często: zawroty głowy, niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu; po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi, niewydolność serca (najczęściej związana z zatrzymaniem płynów), kołatanie serca, niedociśnienie, zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy), krwawienie z nosa, duszność (przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu leczenia), przekrwienie górnych dróg oddechowych (występowanie przekrwienia nosa było zależne od dawki), zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, nieżyt nosa, ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, bóle/dyskomfort w klatce piersiowej, astenia i zmęczenie.

Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd), omdlenie, uszkodzenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

Z nieznaną częstością: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia.

Leczenie skojarzone z tadalafilem.

Bardzo często: zatrzymanie płynów, obrzęki obwodowe, niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu), ból głowy (w tym ból zatok, migrena), zawroty głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy), duszność, zapalenie nosa i gardła, przekrwienie nosa, nudności, wymioty, biegunka, wysypka, bóle/dyskomfort w klatce piersiowej, zmęczenie.

Często: reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd), nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, szumy uszne, niewydolność serca, niedociśnienie, omdlenie, krwawienie z nosa, zapalenie zatok, nieżyt nosa, ból brzucha, zaparcia, astenia.

Niezbyt często: nagła utrata słuchu.

Przedawkowanie
Przedawkowanie może prowadzić do niedociśnienia, wtedy może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Brak swoistej odtrutki.

Ciąża i laktacja - Ambrisentan

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi; istnieje ryzyko uszkodzenia płodu.

Nie stosować w ciąży oraz w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Ambrisentan

Dorośli. P.o., niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości. 

W monoterapii początkowo 5 mg 1 ×/d, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększyć do 10 mg 1 ×/d. 

W leczeniu skojarzonym z tadalafilem dawka podtrzymująca wynosi 10 mg 1 ×/d. W badaniu klinicznym chorzy otrzymywali ambrisentan w monoterapii w dawce 5 mg 1 ×/d przez 8 tyg., następnie w zależności od tolerancji dawkę zwiększano do 10 mg/d; w leczeniu skojarzonym z tadalafilem pacjenci otrzymywali początkowo 5 mg/d ambrisentanu i 20 mg/d tadalafilu; w zależności od tolerancji dawkę tadalafilu zwiększano po 4 tyg. do 40 mg/d, a dawkę ambrisentanu do 10 mg/d po 8 tyg. leczenia; w zależności od tolerancji możliwe było również zmniejszanie dawek.

W przypadku równoległego stosowania cyklosporyny A stosować maks. 5 mg/d i monitorować stan chorego.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób po 65. rż. albo z zaburzeniami czynności nerek, jednak ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), w tej grupie chorych zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia oraz w trakcie zwiększania dawki do 10 mg/d.

Uwagi dla Ambrisentan

Ambrisentan ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Przeczytaj też artykuły

• Nadciśnienie płucne

Preparaty na rynku polskim zawierające ambrisentan