Riocyguat (opis profesjonalny)

Działanie - Riocyguat

Mechanizm działania
Riocyguat jest lekiem hipotensyjnym stosowanym w leczeniu nadciśnienia płucnego. Stymuluje on rozpuszczalną cyklazę guanylanową (sGC) w układzie sercowo-naczyniowym, działa również na jej receptor dla tlenku azotu (NO). Po połączeniu NO z sGC zachodzi synteza cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). cGMP reguluje otwarcie kanałów jonowych, procesy glikogenolizy i apoptozy, a także powoduje rozkurcz mięśni gładkich. Stymuluje zwiększony przepływ krwi w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Nadciśnienie płucne jest związane z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego w układzie sercowo-naczyniowym, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat działa dwutorowo: uwrażliwia sGC na działanie endogennego NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC, a także stymuluje cyklazę guanylową bezpośrednio, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP, co prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. riocyguat szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, t_max wynosi 1–1,5 h. Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest duża (ok. 94%). Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, c_max zmniejsza się o ok. 35%. AUC i c_max są porównywalne w przypadku stosowania p.o. w postaci tabletki rozdrobnionej i zmieszanej z musem jabłkowym lub wodą oraz tabletki w całości. Stopień wiązania z białkami osocza jest duży i wynosi ok. 95%, lek wiąże się głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. V_d jest umiarkowana, w stanie stacjonarnym wynosi ok. 30 l. Głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu jest N-demetylacja, przy udziale przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, prowadząca do wytworzenia głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1. Następnie jest on przekształcany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 odpowiada za tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Izoenzym ten jest indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują m. in. w dymie papierosowym, dlatego ekspozycja na lek u osób palących papierosy jest zmniejszona. Lek w postaci niezmienionej i w postaci metabolitów jest wydalany z moczem (33–45%), a także z żółcią/kałem (48–59%). Ok. 4–19% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a ok. 9–44% z kałem. W warunkach in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Klirens ogólnoustrojowy riocyguatu jest niewielki (ok. 3–6 l/h). t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 7 h u zdrowych osób i ok. 12 h u pacjentów leczonych riocyguatem. Farmakokinetyka riocyguatu jest liniowa w zakresie dawek 0,5–2,5 mg.

Wskazania do stosowania - Riocyguat

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH)
Leczenie dorosłych pacjentów w II lub III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym nieoperacyjnym lub przetrwałym albo nawrotowym po leczeniu operacyjnym, w celu poprawy wydolności wysiłkowej.
Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH)
Monoterapia lub leczenie skojarzone z antagonistami receptorów endoteliny tętniczego nadciśnienia płucnego klasy II lub III wg klasyfikacji WHO u dorosłych pacjentów, w celu poprawy wydolności wysiłkowej; wykazano skuteczność w idiopatycznym nadciśnieniu tętniczym płucnym oraz związanym z chorobami tkanki łącznej.Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży <18 lat i o mc. ≥50 kg z klasą czynnościową II lub III wg klasyfikacji WHO w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny.

Przeciwwskazania stosowania - Riocyguat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciśnienie skurczowe na początku leczenia <95 mm Hg (osoby ≥12 lat) lub <90 mmHg (dzieci 6–12 lat), równoległe stosowanie inhibitorów PDE-5 (sildenafil, tadalafil, wardenafil), azotanów lub leków uwalniających tlenek azotu w jakiejkolwiek postaci (w tym substancji nadużywanych w celach odurzających i pobudzających), ciąża, okres karmienia piersią. Nie stosować u osób z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc.
Stosowanie riocyguatu badano w nadciśnieniu płucnym idiopatycznym, dziedzicznym oraz związanym z chorobą tkanki łącznej. Nie zaleca się stosowania go w innych postaciach choroby, które nie zostały uwzględnione w badaniach.
W przypadku przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego leczeniem z wyboru jest endarterektomia płucna. Przed rozpoczęciem stosowania riocyguatu należy ocenić możliwość przeprowadzenia tego zabiegu.Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania riocyguatu u dzieci <6 lat oraz dzieci i młodzieży z CTEPH; nie zaleca się stosowania riocyguatu w tych populacjach.

Zarostowa choroba żył płucnych
Leki rozszerzające naczynia płucne mogą wpływać niekorzystnie na stan układu sercowo-naczyniowego chorych z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD), nie zaleca się stosowania riocyguatu w tej grupie osób. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość ich powiązania z PVOD i przerwać leczenie riocyguatem.

Krwawienie z dróg oddechowych
U chorych z nadciśnieniem płucnym, szczególnie u osób stosujących leki przeciwzakrzepowe, występuje zwiększone ryzyko krwawienia z dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie chorych stosujących leki przeciwzakrzepowe równolegle z riocyguatem, ponieważ ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być dodatkowo zwiększone. Kolejnym czynnikiem ryzyka są niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Należy unikać stosowania riocyguatu u osób z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie oraz u osób poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych należy regularnie oceniać stosunek korzyści z leczenia do ryzyka związanego z jego kontynuowaniem. W badaniach ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% chorych stosujących riocyguat w porównaniu z brakiem przypadków takiego krwawienia u osób otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% chorych stosujących riocyguat w porównaniu z brakiem przypadków takiego krwawienia u osób przyjmujących placebo, jeden przypadek był zakończony zgonem. Ciężkie zdarzenia krwotoczne wystąpiły również u 2 pacjentek (krwawienie z pochwy) i 2 osób z krwotokiem w miejscu cewnikowania. Wystąpiły także pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wymiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej.

Niedociśnienie
Riocyguat rozszerza naczynia krwionośne, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku osób z leczonym nadciśnieniem tętniczym lub z niedociśnieniem spoczynkowym, z hipowolemią, z ciężkim zwężeniem drogi odpływu z lewej komory serca lub z zaburzeniami czynności układu autonomicznego. Leku nie należy stosować u osób ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <95 mm Hg (osoby ≥12 lat) lub <90 mmHg (dzieci 6–12 lat). Chorzy po 65. rż. są bardziej narażeni na niedociśnienie; należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności nerek
Dane dotyczące chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone. Brak danych dotyczących osób poddawanych dializoterapii, nie zaleca się stosowania leku w tej grupie chorych. U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na riocyguat jest większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U tych osób występuje zwiększone ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby
Brak danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha), stosowanie riocyguatu w tej grupie chorych jest przeciwwskazane. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa i Pugha) ekspozycja na lek jest większa niż u osób bez takich zaburzeń. Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia odnośnie stosowania riocyguatu u chorych ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3-krotnie przekroczenie górnej granicy normy) lub ze zwiększonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2-krotne przekroczenie górnej granicy normy) przed rozpoczęciem leczenia; nie zaleca się stosowania leku u tych osób.

Kobiety w wieku rozrodczym
Stosowanie riocyguatu u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Palenie tytoniu
Stężenie riocyguatu w osoczu u osób palących jest mniejsze niż u niepalących. U chorych, którzy rozpoczynają lub kończą palenie tytoniu podczas stosowania leku należy rozważyć dostosowanie dawki.

Równoległe stosowanie z innymi lekami
Podczas równoległego stosowania riocyguatu z silnymi wielotorowymi inhibitorami cytochromu P-450 i glikoproteiny P (P-gp)/białka oporności raka piersi (BCRP) takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, pozakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) może nastąpić zwiększenie ekspozycji na riocyguat. Należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści z równoległego stosowania riocyguatu z wymienionymi lekami do ryzyka z nim związanego. Aby złagodzić ryzyko niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu i monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. Ze względu na brak danych dotyczących modyfikacji dawkowania nie zaleca się rozpoczynania leczenia silnie działającymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP u osób stosujących riocyguat.
Podczas równoległego stosowania riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, (np. erlotynib) i silnym inhibitorami P-gp/BCRP, np. cyklosporyna A, ekspozycja na riocyguat może się zwiększać. Należy zachować ostrożność i kontrolować ciśnienie tętnicze, a w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy, osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować preparatu.

Interakcje - Riocyguat

Riocyguat jest metabolizowany głównie przez z udziałem izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2). W postaci niezmienionej wydalany jest z kałem i moczem. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. W warunkach in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu, riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoenzymów CYP (w tym CYP3A4), ani transporterów (np. P-gp/BCRP).

Azotany
W badaniu klinicznym podczas równoległego stosowania 2,5 mg riocyguatu 3 ×/d z 0,4 mg nitrogliceryny przyjmowanej s.l. 4 i 8 h po podaniu dawki riocyguatu, działanie hipotensyjne nitrogliceryny nasilało się. Stosowanie riocyguatu równolegle z azotanami lub innymi związkami będącymi źródłem tlenku azotu (np. azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci (w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających) jest przeciwwskazane.

Inhibitory PDE 5
Równoległe stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak sildenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane.
Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały, że podczas równoległego stosowania riocyguatu i sildenafilu lub wardenafilu działanie hipotensyjne tych leków sumuje się, w przypadku większych dawek - ponadaddytywnie.
W badaniu z udziałem 7 pacjentów z PAH, leczonych sildenafilem (20 mg 3 ×/d), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie oceniano wpływu dawek >1 mg riocyguatu.
Przeprowadzono 12-tyg. badanie z udziałem 18 chorych z PAH leczonych równolegle sildenafilem (20 mg 3 ×/d) i riocyguatem (1,0–2,5 mg 3 ×/d) w porównaniu z sildenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) równoległe stosowanie sildenafilu i riocyguatu często skutkowało koniecznością przerwania leczenia z powodu wystąpienia niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.
W 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniu dotyczącym zmiany leczenia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, wzięło udział 61 dorosłych pacjentów z PAH stosujących stabilną dawkę inhibitorów PDE5. Wszyscy chorzy biorący udział w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród nich zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku zmiany leczenia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla sildenafilu wynosił 1 dzień i dla tadalafilu 3 dni. Profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w innych badaniach; nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym. U 6 chorych (10%) wystąpiło pogorszenie stanu klinicznego co najmniej 1 raz podczas trwania badania, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych osób.

Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej
Jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej jest przeciwwskazane.

Warfaryna/fenprokumon
Równoległe stosowanie riocyguatu i warfaryny nie wpływa na wartość czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie należy oczekiwać wpływu innych leków przeciwzakrzepowych (np. fenprokumon) stosowanych równolegle z riocyguatem na czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a warfaryną (substratem CYP2C9).

Kwas acetylosalicylowy
Riocyguat nie wydłuża czasu krwawienia spowodowanego przez równolegle stosowany kwas acetylosalicylowy, nie ma też wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

Silnie działające wielotorowe inhibitory CYP i P-gp/BCRP
Wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa (HAART)
W warunkach in vitro abakawir, rylpiwiryna, efawirenz, rytonawir, kobicystat i elwitegrawir stosowane równolegle z riocyguatem hamują jego metabolizm z udziałem CYP1A1. Kobicystat, rytonawir, atazanawir i darunawir są dodatkowo inhibitorami CYP3A, a rytonawir hamuje P-gp. Wpływ wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej HAART (w tym różnych kombinacji abakawiru, atazanawiru, kobicystatu, darunawiru, dolutegrawiru, efawirenzu, elwitegrawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny, rylpiwiryny, rytonawiru i tenofowiru) na ekspozycję na riocyguat oceniano w badaniu z udziałem chorych zakażonych HIV. Równoległe podawanie kombinacji HAART z riocyguatem prowadziło do zwiększenia średnich wartości AUC i c_max riocyguatu odpowiednio o ok. 60% i o ok. 20%. Profil bezpieczeństwa obserwowany u chorych z HIV przyjmujących pojedynczą dawkę 0,5 mg riocyguatu równolegle z różnymi kombinacjami leków antyretrowirusowych stosowanych w HAART był porównywalny z innymi populacjami pacjentów.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia po włączeniu riocyguatu u chorych leczonych silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP (szczególnie CYP1A1 i CYP3A4) oraz P-gp/BCRP, takimi jak leki wchodzące w skład HAART, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej riocyguatu. Zaleca się monitorowanie tych osób pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

Leki przeciwgrzybicze
W warunkach in vitro, ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/BCRP dla metabolizmu i wydalania riocyguatu. Równoległe podawanie ketokonazolu w dawce 400 mg 1 ×/d z riocyguatem powodowało zwiększenie AUC i c_max riocyguatu odpowiednio o ok. 150% (zakres do 370%) i ok. 46%. Końcowy t_1/2 wydłużył się z 7,3 do 9,2 h, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h.
W celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia po włączeniu riocyguatu u chorych otrzymujących stabilne dawki silnie działających, wielotorowych inhibitorów CYP (szczególnie CYP1A1 i CYP3A4) oraz P-gp/BCRP, np. ketokonazol, pozakonazol lub itrakonazol, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej riocyguatu. Zaleca się monitorowanie tych osób pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

Inne inhibitory CYP i P-gp/BCRP
Podczas równoległego stosowania leków silnie hamujących P-gp/BCRP (np. cyklosporyna A) z riocyguatem należy zachować ostrożność.
Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na aktywny farmakologicznie metabolit riocyguatu M1. W przypadku równoległego stosowania tych leków należy rozważyć dostosowanie ich dawek.
W warunkach in vitro CYP1A1 najskuteczniej katalizuje tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP1A1; w warunkach in vitro najsilniejsze działanie hamujące wykazują erlotynib i gefitynib. Równoległe stosowanie tych leków z riocyguatem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u osób palących tytoń. Należy zachować ostrożność.

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Rozpuszczalność riocyguatu zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Równoległe podawanie wodorotlenku glinu i/lub magnezu z riocyguatem powodowało zmniejszenie średniego AUC riocyguatu o ok. 34% i średniego c_max o ok. 56%. Równoległe stosowanie riocyguatu z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego może prowadzić do zmniejszenia dostępności biologicznej riocyguatu po podaniu p.o. Należy zachować przynajmniej 1 h przerwy między podaniem riocyguatu i leku zobojętniającego kwas żołądkowy.

Induktory CYP3A4
U chorych z PAH równoległe stosowanie bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4) z riocyguatem powoduje zmniejszenie o 27% stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania.
Równoległe stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. Należy dostosować dawki leków zgodnie z wytycznymi ich producentów.

Palenie tytoniu
U chorych palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50–60%. Należy zasugerować tym osobom zaprzestanie palenia tytoniu; w takim przypadku konieczne może być dostosowanie dawkowania.

Leki działające na CYP1A1
W warunkach in vitro riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1. Nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z równolegle stosowanymi lekami, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP1A1, np. erlotynib, granisetron.

Doustne środki antykoncepcyjne
Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. U zdrowych kobiet riocyguat w dawce 2,5 mg 3 ×/d nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia osoczowe złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie należy przewidywać wystąpienia interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Działania niepożądane - Riocyguat

Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, obrzęk obwodowy.
Często: zapalenie żołądka i jelit, niedokrwistość, kołatanie serca, niedociśnienie, krwioplucie, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dysfagia, bóle żołądkowo-jelitowe, bóle brzucha, zaparcia, rozdęcie brzucha.
Niezbyt często: krwotok płucny, w tym zakończony zgonem.

Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży są ogólnie zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych.

Przedawkowanie
Zgłaszano przypadki przedawkowania riocyguatu w przypadku stosowania dawek 9–25 mg/d przez 2–32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych zgłaszanych przy stosowaniu dawek zalecanych. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wystąpienia znacznego niedociśnienia może być konieczne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy oczekiwać możliwości usunięcia riocyguatu z organizmu przy pomocy dializy.

Ciąża i laktacja - Riocyguat

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie leku przez łożysko. Stosowanie riocyguatu w ciąży jest przeciwwskazane. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego 1 ×/mies.
Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu w czasie karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że lek przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Na czas leczenia riocyguatem należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Riocyguat

P.o., niezależnie od posiłków; u chorych ze skłonnością do niedociśnienia nie zaleca się zmiany sposobu przyjmowania leku z posiłkiem na przyjmowanie bez posiłku; w przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami.

Dorośli
Początkowo 1 mg 3 ×/d (co 6–8 h) przez 2 tyg., następnie dawkę zwiększać o 0,5 mg 3 ×/d co 2 tyg. do dawki maks. 2,5 mg 3 ×/d, jeśli ciśnienie skurczowe wynosi ≥95 mm Hg i chory nie ma objawów niedociśnienia. Jeśli ciśnienie skurczowe zmniejszy się <95 mm Hg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. W przypadku zmniejszenia się ciśnienia skurczowego <95 mm Hg oraz wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 ×/d. Po ustaleniu dawki należy ją stosować jako leczenie podtrzymujące; dawka maks. 7,5 mg/d. W przypadku wystąpienia objawów nietolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli leczenie musi być przerwane na ≥3 dni, należy je wznowić od dawki 1 mg 3 ×/d przez 2 tyg. i zwiększać dawkę jak przy rozpoczynaniu leczenia. W przypadku zmiany leczenia pomiędzy inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) a riocyguatem należy przerwać stosowanie sildenafilu co najmniej 24 h lub tadalafilu co najmniej 48 h przed podaniem riocyguatu; należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 h przed podaniem inhibitora PDE-5; w każdym przypadku zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów niedociśnienia.

Dzieci 6–18 latPoczątkowo 1 mg 3 ×/d (co 6–8 h) przez 2 tyg., następnie, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥90 mmHg w grupie wiekowej 6–12 lat lub ≥95 mmHg w grupie wiekowej 12–18 lat i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia, dawkę należy zwiększać o 0,5 mg co 2 tyg. do maksymalnej dawki 2,5 mg 3×/d. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wymienionych wartości, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki, skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 ×/d. Po ustaleniu dawki należy ją stosować jako leczenie podtrzymujące; dawka maks. 7,5 mg/d. W przypadku wystąpienia objawów nietolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli leczenie musi być przerwane na ≥3 dni, należy je wznowić od dawki 1 mg 3 ×/d przez 2 tyg. i zwiększać dawkę jak przy rozpoczynaniu leczenia. W przypadku zmiany leczenia pomiędzy inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) a riocyguatem należy przerwać stosowanie sildenafilu co najmniej 24 h lub tadalafilu co najmniej 72 h przed podaniem riocyguatu; należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 h przed podaniem inhibitora PDE-5; w każdym przypadku zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów niedociśnienia. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania riocyguatu u dzieci <6 lat, dzieci z PAH w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg na początku leczenia, dzieci z PAH w wieku od 12 do <18 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mmHg na początku leczenia oraz dzieci i młodzież z CTEPH w wieku <18 lat; nie zaleca się stosowania riocyguatu w tych populacjach.

Osoby po 65. rż.
Ze względu na zwiększone ryzyko niedociśnienia stosować ostrożnie u osób po 65. rż.

Palenie tytoniu
Stężenie leku w osoczu u osób palących tytoń jest mniejsze w porównaniu z osobami niepalącymi. U chorych palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia konieczne może być zwiększenie dawki do maks. dawki dobowej (2,5 mg 3 ×/d). U chorych, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, konieczne może być zmniejszenie dawki.

Inhibitory CYP, glikoproteiny P i BCRP
Dorośli
Aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia, u osób stosujących ustalone dawki silnie działających wielotorowych inhibitorów CYP, glikoproteiny P i BCRP, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze lub inhibitory proteazy HIV, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej riocyguatu (0,5 mg 3 ×/d). Należy monitorować objawy niedociśnienia zarówno na początku leczenia jak i w jego trakcie; jeśli podczas stosowania dawki ≥1 mg wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedociśnienia, należy rozważyć jej zmniejszenie.DzieciNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z zastosowaniem silnie działających inhibitorów CYP, glikoproteiny P i BCRP.

Zaburzenia czynności wątroby
Dorośli.Ze względu na brak badań, stosowanie riocyguatu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa i Pugha) jest przeciwwskazane. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa i Pugha) ekspozycja na riocyguat może być zwiększona. Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.DzieciNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
Dorośli
Dane dotyczące chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone, brak danych dotyczących osób dializowanych. Nie zaleca się stosowania riocyguatu u tych osób. U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80-30 ml/min) ekspozycja na riocyguat jest zwiększona. U chorych z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększone ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.DzieciNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Uwagi dla Riocyguat

Riocyguat wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą utrudniać te czynności. Należy indywidualnie ocenić wpływ leku na sprawność psychomotoryczną chorego.

Preparaty na rynku polskim zawierające riocyguat