Alektynib (opis profesjonalny)

Działanie - Alektynib

Mechanizm działania
Alektynib to wysoce wybiórczy i silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET. Hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadzi do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym szlaku STAT 3 i PI3K/AKT oraz do apoptozy komórek nowotworowych. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano aktywność alektynibu w stosunku do tych form enzymu ALK, które zawierają mutacje, w szczególności mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. W warunkach in vitro główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje podobną siłę działania i aktywność w stosunku do ALK, co alektynib. Alektynib nie jest substratem glikoproteiny P ani białka BCRP, będących nośnikami wypływu w barierze krew-mózg, dzięki czemu może przenikać do OUN.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. podczas posiłku t_max wynosi ok. 4–6 h, a bezwględna dostępność biologiczna 36,9%. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 7 dni przyjmowania dawki 600 mg 2 ×/d. Ekspozycja na lek i jego metabolit M4 jest 3-krotnie większa po podaniu w trakcie bogatotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku, niż w przypadku podania na czczo. Alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%). Nie są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za ich metabolizm jest CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że ani alektynib, ani M4 nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ani CYP2D6. Alektynib nie hamuje aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Lek wydalany jest przede wszystkim z kałem (ok. 98%, głównie w postaci niezmienionej) oraz w niewielkim stopniu z moczem. Ekspozycja na alektynib i metabolit M4 są zbliżone u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u osób z prawidłową czynnością nerek; nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężenia alektynibu i/lub jego głównego metabolitu M4 w osoczu. Ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki p.o. 300 mg alektynibu pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), c_max alektynibu nie zmieniło się a AUC zwiększyło się 2,2-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Stężenie c_max i AUC metabolitu M4 zmniejszały się o odpowiednio 39% i 34%, a łączna ekspozycja na alektynib oraz M4 zwiększała się 1,8-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Wiek, masa ciała, pochodzenie etniczne oraz płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na alektynib i M4. W badaniach klinicznych wzięły udział osoby o mc. 36,9–123 kg. Brak danych dotyczących chorych o mc. >130 kg.

Wskazania do stosowania - Alektynib

Monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP)
Leczenie I rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
Leczenie dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, leczonych wcześniej kryzotynibem.

Przeciwwskazania stosowania - Alektynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc
W badaniach klinicznych odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów tych chorób. Leczenie należy natychmiast przerwać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc oraz nie wznawiać, jeśli wykluczono inne potencjalne przyczyny tych chorób.

Hepatotoksyczność
W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności ALT i AST przekraczające ponad 5-krotnie górną granicę normy, a także zwiększenie stężenia bilirubiny przekraczające ponad 3-krotnie górną granicę normy. Większość zdarzeń miała miejsce w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Odnotowano pojedyncze przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Należy monitorować czynność wątroby, oznaczając aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w ciągu pierwszych 3 mies. jego trwania, a następnie okresowo. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego, leczenie należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać (szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta).

Ból mięśni o dużym nasileniu, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Podczas leczenia może wystąpić ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy, a także zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Aktywność kinazy kreatynowej należy oznaczać co 2 tyg. w 1. mies. leczenia, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u osób zgłaszających objawy. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej należy przerwać leczenie, a następnie wznowić je stosując taką samą lub zmniejszoną dawkę (szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta).

Bradykardia
Podczas leczenia obserwowano występowanie objawowej bradykardii. Częstość pracy serca i ciśnienie krwi należy monitorować w oparciu o wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki. Jeśli wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić możliwy wpływ równolegle stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leków mogących wywoływać bradykardię. Szczegółowe informacje dotyczące dostosowania dawki – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Niedokrwistość hemolityczna
Należy wstrzymać podawanie leku i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne jeśli stężenie hemoglobiny wynosi <10 g/dl i podejrzewa się występowanie niedokrwistości hemolitycznej.

Perforacja przewodu pokarmowego
Podczas stosowania leku może wystąpić perforacja przewodu pokarmowego, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka (np. z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego, równolegle stosujących leki, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego). W przypadku wystąpienia objawów perforacji przewodu pokarmowego, chory powinien skonsultować się z lekarzem; po potwierdzeniu rozpoznania należy rozważyć przerwanie leczenia.

Nadwrażliwość na światło
Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło. Należy unikać długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w czasie leczenia oraz co najmniej przez 7 dni po jego zakończeniu. Należy również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym UVA/UVB, a także balsam do ust (SPF ≥50).

Dodatkowe składniki preparatu
Preparaty zawierające laktozę nie powinny być stosowane przez osoby z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

Interakcje - Alektynib

In vitro głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm alektynibu i jego podstawowego aktywnego metabolitu M4 jest izoenzym CYP3A4. CYP3A odpowiada za 40-50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. W warunkach in vitro metabolit M4 wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do kinazy tyrozynowej ALK.

Induktory enzymu CYP3A
Podczas równoległego stosowania 1 ×/d dawek wielokrotnych 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) p.o. z pojedynczą dawką 600 mg alektynibu p.o., c_max i AUC alektynibu zmniejszyły się odpowiednio o 51% i 73%, natomiast c_max i AUC metabolitu M4 zwiększyły się odpowiednio 2,20 i 1,79-krotnie. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki (c_max i AUC zmniejszyły się odpowiednio o 4% i 18%), w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoległego podawania alektynibu z induktorami enzymu CYP3A. Należy monitorować chorych przyjmujących równolegle z alektynibem silne induktory CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna i ziele dziurawca).

Inhibitory enzymu CYP3A
Podczas równoległego stosowania 2 ×/d dawek wielokrotnych 400 mg pozakonazolu (silnego inhibitora enzymu CYP3A) p.o., z pojedynczą dawką 300 mg alektynibu p.o, c_max i AUC alektynibu zwiększyły się odpowiednio 1,18 i 1,75-krotnie, natomiast c_max i AUC metabolitu M4 zmniejszyły się odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki (zmniejszenie c_max o 7% i zwiększenie AUC 1,36-krotnie), w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoległego podawania alektynibu z inhibitorami enzymu CYP3A. Należy monitorować chorych przyjmujących równolegle alektynib i silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon, a także grejpfruty lub gorzkie pomarańcze).

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Wielokrotne podawane dawki 40 mg 1 ×/d esomeprazolu (inhibitor pompy protonowej) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania alektynibu i inhibitorów pompy protonowej oraz leków zwiększających pH soku żołądkowego (np. antagoniści receptora H₂ lub leki zobojętniające sok żołądkowy).

Inhibitory glikoproteiny P (P-gp)
Metabolit M4 jest substratem P-gp. Ponieważ alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoległe podawanie leku z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na M4.

Substraty glikoproteiny P (P-gp)
Alektynib i metabolit M4, jako inhibitory P-gp, mogą potencjalnie zwiększać stężenie podawanych równolegle substratów P-gp w osoczu. Podczas równoległego stosowania alektynibu z substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan, dabigatran, topotekan, syrolimus, ewerolimus, nilotynib, lapatynib) należy monitorować chorych.

Substraty BCRP
W warunkach in vitro alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (BCRP). W związku z tym mogą one potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równolegle substratów BRCP. Podczas równoległego stosowania alektynibu z substratami BCRP (np. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatynib) należy monitorować chorych.

Substraty CYP
W warunkach in vitro alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabe, zależne od czasu, działanie hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4. Dodatkowo alektynib wykazuje słabą zdolność indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6. Wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam podawany w dawce 2 mg (czuły substrat enzymu CYP3A), zatem nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w przypadku leczenia skojarzonego. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR.

Doustne środki antykoncepcyjne
Skuteczność równolegle stosowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona.

Działania niepożądane - Alektynib

Bardzo często: niedokrwistość, zaburzenia widzenia, bradykardia, zaparcia, nudności, biegunka, wymioty, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AST i ALT, wysypka, ból mięśni, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi, obrzęk, zwiększenie masy ciała.

Często: zaburzenia smaku, śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, nadwrażliwość na światło, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, ostre uszkodzenie nerek.

Niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna, polekowe uszkodzenie wątroby.

Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. Należy obserwować chorych i w razie potrzeby zastosować monitorowanie i ogólne leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Alektynib

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania można przewidywać, że lek może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki muszą zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie trwania leczenia i co najmniej przez 3 mies. po jego zakończeniu.

Nie wiadomo, czy alektynib i/lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka niekorzystnego działania na dziecko. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Alektynib

P.o., podczas posiłku; kapsułki połykać w całości. Przed rozpoczęciem leczenia powinien zostać potwierdzony ALK-dodatni status NDRP.

Dorośli
600 mg 2 ×/d w monoterapii. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Dostosowanie dawkowania w przypadku wystąpienia objawów nietolerancji
Wystąpienie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, czasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia. W razie konieczności dawkę zmniejszać stopniowo o 150 mg w zależności od tolerancji; leczenie należy zakończyć, jeśli chory nie toleruje dawki 300 mg 2 ×/d; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Osoby w podeszłym wieku zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych w wieku ≥65 lat. Brak danych dotyczących stosowania u osób >80 lat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klasa C wg skali Childa i Pugha) początkowo 450 mg 2 ×/d. Wszystkich chorych z zaburzeniami czynności wątroby należy odpowiednio monitorować.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Osoby o mc. >130 kg
Alektynib ulega intensywnej dystrybucji do tkanek, a więc u osób z dużą masą ciała można oczekiwać, że ekspozycja na lek może się zmniejszać, choć nie wskazują na to wyniki symulacji farmakokinetycznych. W badaniach klinicznych wzięły udział osoby o mc. 36,9–123 kg. Brak danych dotyczących chorych o mc. >130 kg.

Uwagi dla Alektynib

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia podczas leczenia objawowej bradykardii (np. omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia) lub zaburzeń widzenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające alektynib